第一章 藥理學總論——緒言

　　熟悉藥理學的性質(zhì)和任務。了解藥理學的發(fā)展歷程。

　　一.藥理學的研究對象及學科任務

　　藥物：指用以防治及診斷疾病的物質(zhì)，凡能影響機體器官生理功能及（或）細胞代謝活動的化學物質(zhì)都屬于藥物范疇，也包括避孕藥及保健藥。

　　藥理學：研究藥物與機體（包括病原體）相互作用的規(guī)律及其原理的科學。

　　藥物效應動力學 （藥效學）：研究在藥物影響下機體細胞功能如何發(fā)生變化。

　　藥物代謝動力學 （藥動學）：研究藥物本身在體內(nèi)的過程（命運），即機體如何對藥物進行處理。

　　研究對象：機體，屬于廣義的生理科學范疇。

　　與生藥學、藥物化學、藥劑學、制藥學等學科的區(qū)別：

　　1． 主要研究藥物本身的藥學科學；

　　2． 以生理、生化、病理學等為基礎，為指導臨床合理用藥提供理論基礎的橋梁學科。

　　任務：為闡明藥物作用機制、改善藥物質(zhì)量、提高藥物療效、開發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物新用途并為探索細胞生理生化及病理過程提供實驗資料。

　　方法：實驗性，在嚴格控制的條件下觀察藥物對機體或其組成部分的作用規(guī)律并分析其客觀作用原理。

　　臨床藥理學：以臨床病人為研究和服務對象的應用科學，其任務是將藥理學基本理論轉(zhuǎn)化為臨床用藥技術(shù)，即將藥理效應轉(zhuǎn)化為實際療效，是基礎藥理學的后繼部分。

　　學習目的：要理解藥物有什么作用、作用機制及如何充分發(fā)揮其臨床療效，要理論聯(lián)系實際了解藥物在發(fā)揮療效過程中的因果關(guān)系。

　　二、藥物與藥理學的發(fā)展史

　　1．遠古時代人們從生活經(jīng)驗中得知某些天然物質(zhì)可治病與傷痛，這是藥物的源始。將民間醫(yī)藥實踐經(jīng)驗的累積和流傳集成本草，如李時珍的《本草綱目》（1596）國際上有七種文字譯本流傳。

　　2．文藝復興時期后，英國解剖學家W.Harvey發(fā)現(xiàn)了血液循環(huán)，開創(chuàng)了實驗藥理學新紀元。意大利生理學家F.Fontana通過動物毒性測試，得出了天然藥物都有其活性成分，選擇作用于機體某個部位而引起典型反應的客觀結(jié)論。并為德國化學家F.W.Serturner從罌粟中分離提純嗎啡所證實。

　　3．18世紀后期英國工業(yè)革命帶動了自然科學的發(fā)展。其中有機化學的發(fā)展為藥理學提供了物質(zhì)基礎，從植物藥中得到純度較高活性成分的藥物，如依米丁、奎寧、士的寧、可卡因等。以后始人工合成新藥，如德國微生物學家P.Ehrlich篩選出治療梅毒有效的新胂凡納明（914）。

　　3．受體原是英國生理學家J.N.Langley（1852-1925）提出的藥物作用學說，現(xiàn)已被證實是許多特異性藥物作用的關(guān)鍵機制此后藥理學得到飛躍發(fā)展，第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后出現(xiàn)了許多藥理新領(lǐng)域及新藥，如抗生素、抗癌藥、抗精神病藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、抗腎上腺素藥等。

　　4．近年藥動學的發(fā)展使臨床用藥從單憑經(jīng)驗發(fā)展為科學計算，并促進了生物藥學的發(fā)展。藥效學方面向微觀世界深入，闡明了許多藥物作用的分子機制也促進了分子生物學本身的發(fā)展。展望今后，藥理學將針對疾病的根本原因，發(fā)展病因特異性藥物治療，那時將能進一步收到藥到病除的效果。

　　三、藥理學分支學科

　　生化藥理學、分子藥理學、遺傳藥理學、免疫藥理學、臨床藥理學、神經(jīng)藥理學等。

　　第二章 藥效學

　　掌握藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應、藥物作用兩重性、對癥治療、對因治療、副作用、毒性反應、后遺效應、停藥反應、變態(tài)反應、特異質(zhì)反應等。

　　第一節(jié) 藥物的作用

　　一、藥物作用與藥理效應

　　1．藥物作用的基本表現(xiàn)

　　藥物作用是指藥物與機體細胞間的初始作用，是動因，是分子反應機制，有其特異性。

　　藥理效應是藥物作用的結(jié)果，是機體反應的表現(xiàn)，對不同臟器有其選擇性。

　　1）興奮性改變：

　?。?）興奮性：指機體感受刺激產(chǎn)生反應的能力。

　　興奮（亢進）：使機體器官原有功能的提高。

　　抑制（麻痹）使機體器官原有功能降低。過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭，是另外一種性質(zhì)的抑制。

　?。?）興奮藥：使興奮性增高，功能增強, 如尼可剎米興奮呼吸指數(shù)使呼吸增強。

　?。?）抑制藥：使興奮性降低，功能減弱，如嗎啡抑制呼吸中樞使呼吸減弱。

　　2.新陳代謝改變：通過影響新陳代謝而發(fā)揮效應，如腎上腺素使血糖升高；胰島素使血糖降低。

　　3.適應性改變：通過增強或抑制機體對環(huán)境變化的適應性而達到防治疾病的目的,如免疫增強藥/抑制藥。

　　4.注意點：

　　（1）能引起細胞形態(tài)與功能發(fā)生質(zhì)變的藥物受到注意，例如引起癌變；

　　（2）基因療法能使機體引出遺傳缺陷時或原來沒有的特殊功能。

　?。?）藥物作用特異性強不一定引起選擇性高的藥理效應，二者不一定平行。如阿托品特異性阻斷M-膽堿受體，藥理效應選擇性并不高，對心臟、血管、平滑肌、腺體及中樞神經(jīng)功能都有影響，且有的興奮、有的抑制。作用特異性強及（或）效應選擇性高的藥物應用時針對性較好。

　　（4）效應廣泛的藥物副反應較多。但廣譜藥在多種病因或診斷未明時有其優(yōu)點，如廣譜抗生素、廣譜抗心律失常藥等。

　?。?）藥理效應與治療效果并非同義詞，如擴張冠脈的藥物不一定都是抗冠心病藥，抗冠心病藥也不一定都可緩解心絞痛，有時還產(chǎn)生不良反應，這就是藥物效應的兩重性：藥物既能治病也能致病。

　　二、藥物作用的選擇性

　　1、選擇性：指藥物只對某些組織器官發(fā)生明顯作用，而對其它組織作用很小或無作用。

　　2、選擇性形成的有關(guān)因素：

　　（1）藥物分布的差異；

　　（2）組織生化功能差異：通過干擾組織某一生化代謝過程而發(fā)揮效應；

　　（3）細胞結(jié)構(gòu)的差異，如青霉素通過抑制細胞壁合成選擇性地殺滅革蘭氏陽性細菌，而人和動物的細胞無任何影響。

　　三、藥物作用的臨床效果醫(yī)學教育網(wǎng)hongpingguo3.cn

　　1.治療作用：指凡符合用藥目的或達到防治效果的作用。治療目的分為對因和對癥治療。

　　1）對因治療（治本）：用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。如抗生素消除體內(nèi)致病菌。

　　2）對癥治療（治標）：用藥目的在于改善癥狀。對癥治療未能根除病因，但在診斷未明或病因未明暫時無法根治的疾病卻是必不可少的。在某些重危急癥如休克、高熱、劇痛時，對癥治療比對因治療更為迫切。

　　2．不良反應：凡與用藥目的無關(guān)帶來不適的作用統(tǒng)稱為藥物不良反應。

　　特點：藥物固有的效應，可預知的，難避免。

　　藥原性疾?。荷贁?shù)較嚴重的不良反應是較難恢復的，如慶大霉素耳聾，肼屈嗪紅斑性狼瘡等。

　　1）副反應：在常用劑量下與治療目的無關(guān)的效應（副作用）。發(fā)生的常用劑量下，不嚴重，難避免的。如阿托品用于解除胃腸痙攣時，引起口干、心悸、便秘等副反應。

　　2） 毒性反應：量大或蓄積或機體敏感性高發(fā)生有害的反應，一般比較嚴重，可以預知和可避免的。分為：

　　①急性毒性：劑量過大，多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能。

　　②慢性毒性：蓄積過多，多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能。

　　致癌、致畸胎、致突變?nèi)路磻矊儆诼远拘苑懂牎?/P>

　　③致畸作用：影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎的作用，常發(fā)生于妊娠頭20天至3個月內(nèi)。

　?、苤峦蛔兣c致癌作用：致突變作用指藥物使DNA分子中的堿基對排列順序發(fā)生改變（基因突變）.

　　企圖增加劑量或延長療程以達到治療目的是有限度的，過量用藥是十分危險的。

　　3）后遺效應：指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。如久用腎上腺皮質(zhì)激素停藥后腎上腺皮質(zhì)功能低下數(shù)月內(nèi)難以恢復。

　　4）停藥反應：突然停藥后原有疾病的加劇，又稱回躍反應。如久服可樂定停藥次日血壓將激烈回升。

　　5）變態(tài)反應（過敏反應）：指與藥理作用無關(guān)的病理性免疫反應。特點：

　?、僖活惍惓５拿庖叻磻娪谶^敏體質(zhì)病人。

　?、谂c劑量也無關(guān)。

　?、叟c藥物原有效應無關(guān)，拮抗藥解救無效。

　　④反應表現(xiàn)各藥不同，各人也不同?？赡苤挥幸环N癥狀， 也可多種癥狀同現(xiàn)。

　?、萃Ｋ幭В儆脧同F(xiàn)。

　　⑥致敏物質(zhì)可能是藥物本身，可能是其代謝物，也可能是藥劑中雜質(zhì)。

　　⑦皮膚過敏試驗有假陽性或假陰性反應。

　　6．特異質(zhì)反應：特點-遺傳異常的免疫反應；與劑量成比；與固有藥理作用基本一致；藥理拮抗藥有效。

　　7．繼發(fā)反應：指繼發(fā)于藥物治療作用之后的一種不良反應，如長期應用廣譜抗生素引起的兩重感染。

　　四.藥物劑量一效應關(guān)系醫(yī)學教育網(wǎng)hongpingguo3.cn

　　掌握藥物的量效關(guān)系及主要術(shù)語：量反應、質(zhì)反應、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效應強度、治療指數(shù)、安全范圍。

　　1. 量效關(guān)系：藥理效應與劑量在一定范圍內(nèi)隨著劑量或濃度的增加而增加的規(guī)律性變化。

　　濃度-效應關(guān)系：藥理效應與血藥濃度的關(guān)系較為密切藥理學研究常用。

　?。?）量反應：藥理效應強弱有的是連續(xù)增減的量變，如血壓升降、平滑肌舒縮等，用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。

　?。?）質(zhì)反應：有些藥理效應只能用全或無，陽性或陰性表示,如死亡與生存、抽搐與不抽搐等，必需用多個動物或多個實驗標本以陽性率表示。

　　2.最小有效量 （閾劑量或閾濃度）：剛引起藥理效應的劑量。

　　3.極量：引起最大效應而不發(fā)生中毒的劑量（即安全用藥的極限）。

　　4.劑量：一般成人應用藥物能產(chǎn)生治療作用的一次平均用量。

　　5.治療量：指藥物的常用量，是臨床常用的有效劑量范圍，一般為介于最小有效量和極量之間的量。

　　6.常用量：比閾劑量大，比極量小的劑量。一般情況下治療量不應超過極量。

　　7.最小中毒量：超過極量，剛引起輕度中毒的量。

　　8.致死量：超過中毒量，引起死亡的劑量。

　　關(guān)于藥物劑量各國都制定了常用劑量范圍，在藥品說明書上有介紹。對毒性藥品還規(guī)定了極量（包括單劑量、一日量及療程量），超限用藥造成不良后果，醫(yī)生應負法律責任。

　　9.效價強度：藥物達一定藥理效應的劑量。反映藥物與受體的親和力，其值越小則強度越大。

　　10.效能：藥物達最大藥理效應的能力（增加濃度或劑量而效應量不再繼續(xù)上升）。反映藥物的內(nèi)在活性。藥物的最大效能與效應強度含意完全不同，二者并不平行。

　　11.安全范圍：最小有效量和最小中毒量之間的距離。

　　12.半數(shù)致死量（LD50）：引起半數(shù)動物死亡的劑量。效應指標為中毒或死亡則可改用半數(shù)中毒濃度（TC50）、半數(shù)中毒劑量（TD50）或半數(shù)致死濃度（LC50）表示。

　　13.半數(shù)有效量（ED50）：是能引起半數(shù)陽性反應（質(zhì)反應）或半數(shù)最大效應（量反應）的濃度或劑量，用半數(shù)有效濃度（EC50）表示。

　　14.治療指數(shù)：半數(shù)致死量和半數(shù)有效量的比值 （LD50/ED50），比值越大相對安全性越大，反之越小。該指標的藥物效應及毒性反應性質(zhì)不明確，這一安全指標并不可靠。

　　15.安全范圍：是ED95～TD5之間的距離，其值越大越安全。藥物的安全性與藥物劑量（或濃度）有關(guān)。

　　16.可靠安全系數(shù) （CSF）：CSF=LD1/ED99， 比值大于1，安全系數(shù)較大；比值小于1，安全系數(shù)小。

　　第二節(jié) 藥物作用機制醫(yī)學教育網(wǎng)hongpingguo3.cn

　　藥物效應多種多樣，是不同藥物分子與機體不同靶細胞間相互作用的結(jié)果。藥物作用的性質(zhì)首先取決于藥物的化學結(jié)構(gòu)，包括基本骨架、活性基團、側(cè)鏈長短及立體構(gòu)形等因素。這些構(gòu)效關(guān)系是藥物化學研究的主要問題，但它有助于加強醫(yī)生對藥物作用的理解。藥理效應是機體細胞原有功能水平的改變，從藥理學角度來說，藥物作用機制要從細胞功能方面去探索。

　　一、非特異性藥物作用機制： 與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。

　　1.滲透壓作用： 如甘露醇的脫水作用。

　　2.脂溶作用： 如全身麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用。

　　3.膜穩(wěn)定作用：阻止動作電位的產(chǎn)生及傳導，如局部麻醉藥，某些抗心律失常藥等。

　　4.影響PH： 如抗酸藥中和胃酸。

　　5、絡合作用： 如二巰基丙醇絡合汞、砷等重金屬離子而解毒。

　　二、特異性藥物作用機制： （與藥物的化學結(jié)構(gòu)有關(guān)）

　　1.干擾或參與代謝過程：

　?、賹γ傅挠绊懀鄶?shù)藥物能抑制酶的活性，如新斯的明競爭性抑制膽堿酯酶，奧美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌），而有些藥本身就是酶，如胃蛋白酶。

　?、趨⑴c或干擾細胞代謝，偽品摻入也稱抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用。

　　③影響核酸代謝，許多抗癌藥是通過干擾癌細胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療效的。許多抗生素（包括喹諾酮類）也是作用于細菌核酸代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌效應的。

　　2.影響生物膜的功能： 如作用于細胞膜的離子通道的抗心律失常藥通過影響Na+、Ca2+或K+的跨膜轉(zhuǎn)運而發(fā)揮作用。

　　3.影響體內(nèi)活性物質(zhì)： 乙酰水揚酸通過抑制前列腺素合成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。

　　4.影響遞質(zhì)釋放或激素分泌：如麻黃堿促進末梢釋放去甲腎上腺素（NA）。

　　5.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運　在體內(nèi)主動轉(zhuǎn)運需要載體參與，干擾這一環(huán)節(jié)可藥理效應。如利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。

　　6.影響免疫機制　除免疫血清及疫苗外，免疫增強藥及免疫抑制藥通過影響免疫機制發(fā)揮療效。

　　5、影響受體功能：

　　掌握受體的概念和特征。

　　熟悉受體激動藥、拮抗藥、競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥的概念。

　　了解受體的類型及藥物與受體相互作用的信號轉(zhuǎn)導。

　　（1）受體概念：受體為糖蛋白或脂蛋白，存在于細胞膜、細胞漿或細胞核內(nèi)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質(zhì)，與藥物相結(jié)合并能傳遞信息和引起效應的細胞成分。

　　配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。受體僅是一個“感覺器”，對相應配體有極高的識別能力。受體-配體是生命活動中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。

　　（2）藥物與受體結(jié)合作用的特點：

　?、偬禺愋耘c結(jié)構(gòu)專一性；

　?、陲柡托耘c立體選擇性；

　　③可逆性與內(nèi)源性配體；

　?、茏R別力與高度敏感性。

　?。?）激動藥與拮抗藥

　　①激動藥：能激活受體的配體，與受體有較強的親和力和較強的內(nèi)在活性（效應力）。

　　②部分激動藥：與受體有較強的親和力和較弱的內(nèi)在活性。部分激動藥具有激動藥與拮抗藥兩重特性。

　?、坜卓顾帲耗茏钄嗥浠钚缘呐潴w，與受體有較強的親和力，但無內(nèi)在活性。

　　競爭性拮抗藥：能與激動藥互相競爭與受體可逆結(jié)合。

　　非競爭性拮抗藥：能與激動藥互相競爭與受體不可逆結(jié)合。

　?。?）受體調(diào)節(jié)與藥物作用關(guān)系：

　　受體可經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應力受生理及藥理因素的影響。

　?、倌褪苄浴⒉粦?、快速耐受性：連續(xù)用藥后藥效遞減是常見的現(xiàn)象。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏。

　　②受體向下調(diào)節(jié)：在激動藥濃度過高或長期激動受體時，受體數(shù)目減少。與耐受性有關(guān)。

　?、凼荏w向上調(diào)節(jié)：激動藥濃度低于正常時，受體數(shù)目增加。與長期應用拮抗劑后敏感性增加有關(guān)，如突然停藥時會出現(xiàn)反跳反應。

　?。?）注意點：

　　1）藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應不僅要有親和力，還與內(nèi)在活性有關(guān)。

　　2）兩藥親和力相等時其效應強度取決于內(nèi)在活性強弱，當內(nèi)在活性相等時則取決于親和力大小。

　　3）結(jié)合體：某些細胞蛋白組分可與配體結(jié)合，但沒有觸發(fā)效應的能力。如酶、載體、離子通道及核酸也可與藥物直接作用，但這些物質(zhì)本身具有效應力，故嚴格地說不應被認為是受體。

　　4）儲備受體：剩余下未結(jié)合的受體，拮抗藥必須在完全占領(lǐng)儲備受體后才能發(fā)揮其拮抗效應。這對理解拮抗藥作用機制有重要意義。

　　5）超拮抗藥：個別藥物（如苯二氮卓類）對靜息狀態(tài)受體親和力大于活動狀態(tài)受體，結(jié)合后引起與激動藥相反的效應。

　　二、受體類型

　　根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導過程、效應性質(zhì)、受體位置等特點，受體大致可分為下列4類：

　　1. 含離子通道的受體　又稱直接配體門控通道型受體，存在于快速反應細胞的膜上，受體激動時離子通道開放使細胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應。如乙酰膽堿、腦中γ氨基丁酸（GABA），甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸受體都屬于這一類型。

　　2．G-蛋白偶聯(lián)受體　腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、M-乙酰膽堿、阿片類、嘌呤類、前列腺素及一些多肽激素等的受體，神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G-蛋白介導其細胞作用，G-蛋白有兩類，其一為興奮性G-蛋白（GS），可激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）；另一為抑制性G-蛋白（Gi），抑制AC.

　　3．具有酪氨酸激酶活性的受體　胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子及某些淋巴因子的受體屬于這一類型。

　　4．細胞內(nèi)受體　甾體激素受體和甲狀腺素受體，觸發(fā)的細胞效應很慢。

　　三、第二信使

　　受體在識別相應配體并與之結(jié)合后需要細胞內(nèi)第二信使將獲得信息增強、分化、整合并傳遞給效應機制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應。

　　1．G-蛋白　G蛋白是一類存在于細胞膜內(nèi)側(cè)的調(diào)節(jié)蛋白，靜息狀態(tài)時與GDP結(jié)合。GS激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP減少，G-蛋白還激活磷脂酶C（PLC），調(diào)節(jié)Ca2+、K+等離子通道。對鳥苷酸環(huán)化酶也有激活作用，作用非常廣泛，介導多種效應。近來發(fā)現(xiàn)G-蛋白還介導激活磷脂酶A2（PLA2）而產(chǎn)生花生四烯酸（AA），后者是各種前列腺素及白三烯的前體。

　　2. 環(huán)磷腺苷（cAMP）　β受體、D1受體、H2受體等激動藥通過GS作用使AC活化，ATP水解而使細胞內(nèi)cAMP增加。α受體、D2受體、MACh受體、阿片受體等激動藥通過Gi作用抑制AC，細胞內(nèi)cAMP減少。cAMP受磷酸二酯酶（PDE）水解為5AMP后滅活。

　　3．環(huán)磷鳥苷（cGMP）　cGMP作用與cAMP相反，可獨立作用而不受cGMP制約。cGMP可激活蛋白酶G而引起各種效應。

　　4．肌醇磷脂　α、H1、5-HT2、M1、M3等受體激動藥與其受體結(jié)合后通過G-蛋白介導激活磷脂酶C（PLC）PLC使4,5-二磷酸肌醇磷脂（PIP2）水解為二酰甘油（DAG）及1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）。

　　5．鈣離子　細胞內(nèi)微量Ca2+對細胞功能有著重要的調(diào)節(jié)作用，如肌肉收縮、腺體分泌、白細胞及血小板活化等。細胞內(nèi)Ca2+可從細胞外經(jīng)細胞膜上的鈣離子通道流入，也可從細胞內(nèi)肌漿網(wǎng)等鈣池釋放，兩種途徑互相促進。

　　第三章 藥動學

　　藥理學考前輔導要點是我去年的學習筆記，也是今年的我科執(zhí)業(yè)藥師考試藥理學考前輔導講稿，肯定有錯，請指正?。》礇_力2003年1月費時整理，引用者請注明出處。

　　掌握藥物的吸收、分布及其影響因素，P450酶系及其抑制劑和誘導劑，藥物排泄途徑及其影響腎排泄的因素，血漿蛋白結(jié)合率和肝腸循環(huán)的概念。

　　藥物代謝動力學，簡稱為藥動學，研究藥物體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。藥物在體內(nèi)分布達到平衡后藥理效應強弱與藥物血漿濃度成比例。醫(yī)生可用藥動學規(guī)律計算藥物劑量以達到所需的血藥濃度并掌握藥效的強弱久暫。比單憑經(jīng)驗處方取得較好的療效。

　　第一節(jié) 藥物體內(nèi)過程醫(yī)學教育網(wǎng)hongpingguo3.cn

　　一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

　　藥物在體內(nèi)的過程：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄，需進行跨膜轉(zhuǎn)運的過程是吸收、分布、排泄。

　　1、被動轉(zhuǎn)運 （順梯度轉(zhuǎn)運）： 藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差，從高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)擴散轉(zhuǎn)運的過程。多數(shù)藥物屬于被動轉(zhuǎn)運。

　?。?）特點：不需要載體，不消耗能量，無飽和現(xiàn)象和競爭性抑制。

　　（2）影響擴散速度的因素：

　?、倌蓚?cè)的藥物濃度差。

　?、谒幬锢砘再|(zhì)：分子量小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥易通過生物膜轉(zhuǎn)運，反之難跨膜轉(zhuǎn)運。

　　2、主動轉(zhuǎn)運：是一種逆濃度（或電位）差的轉(zhuǎn)運。

　　特點：需要載體，消耗能量，有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制。

　　二、吸 收

　　藥物的吸收是指藥物進入血液循環(huán)的過程。靜脈注射無吸收過程。吸收速度與程度主要取決于藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量和給藥途徑。

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　　1．多數(shù)藥按簡單擴散進入（吸收）。

　?。?） 影響擴散速度的因素：1）膜的性質(zhì)，面積及膜兩側(cè)的濃度梯度，2）藥物的性質(zhì)，分子量小的（200D以下），脂溶性大的（油水分布系數(shù)大的），極性小的（不易離子化的）藥較易通過。

　?。?） 吸收分布排泄的一個可變因素，與環(huán)境的酸堿度有關(guān)。

　?。?）離子障現(xiàn)象：非離子型藥可自由穿透，而離子型藥被限制在膜的一側(cè)。離子障與吸收有關(guān)，可以理解為“酸酸易吸收，酸堿難吸收”。如弱酸性藥在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收。弱堿性藥在酸性胃液中離子型多，主要在小腸吸收。

　　2．少數(shù)藥按主動轉(zhuǎn)運而吸收，特點：1）與正常代謝物相似的藥物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等；2）靠載體主動轉(zhuǎn)運而吸收的；3）對藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系密切。

　　3．易化擴散是靠載體順濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度較快。

　　4．吞噬作用：如維生素和蛋白質(zhì)。

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　　固體藥如片劑、膠囊劑在胃腸道必須先崩解、溶解后才可能被吸收。

　　1．胃腸道給藥　口服給藥是最常用的給藥途徑。小腸是主要吸收部位（pH接近中性，粘膜吸收面廣，緩慢蠕動增加藥物與粘膜接觸機會）。

　　（1）口腔粘膜：脂溶性藥物如硝酸甘油 （舌下給藥） 以簡單擴散方式被吸收。

　　（2）胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。

　?。?）小腸、大腸：大多數(shù)藥物在小腸被吸收。

　　多數(shù)藥物口服雖然方便有效，但其缺點：

　　1）首關(guān)消除：有些藥首次通過肝臟就發(fā)生轉(zhuǎn)化（被腸液或腸菌酶破壞，或肝藥酶代謝等），進入體循環(huán)量減少。舌下及直腸給藥雖可避免首關(guān)消除，吸收也較迅速，但吸收不規(guī)則，少用。

　　2）吸收較慢，欠完全，不適用于在胃腸破壞的，對胃刺激大的，和昏迷及嬰兒等不能口服的病人。

　　3）影響藥物在胃和腸中吸收的因素：

　?、偃芙舛龋憾鄶?shù)藥物以脂溶擴散的方式被吸收。

　?、赑H： PH 主要通過改變解離與非解離分子的比值而影響吸收（離子障現(xiàn)象）。

　　弱酸性藥在酸性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；反之在堿性環(huán)境中吸收少。

　　弱堿性藥在堿性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；反之在酸性環(huán)境中吸收少。

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　　注射給藥可將藥注射至身體任何部位發(fā)揮作用。注射給藥需要醫(yī)護進行，不方便，如劑量有誤和過量注入無法回收。有的藥品口服比注射吸收快，如安定，苯妥英鈉等。

　　1） 靜脈注射可使藥迅速而準確進入體循環(huán)，沒有吸收過程。

　　2） 肌肉注射（im）及皮下注射（sc） 藥物脂溶性高、局部血流量大易吸收，較口服快。吸收速度取決于局部循環(huán)，局部熱敷或按摩可加速吸收，注射液中加入少量縮血管藥則可延長藥物的局部作用。

　　3） 動脈注射（ia）可將藥物輸送至該動脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應。例如將溶纖藥直接用導管注入冠狀動脈以治療心肌梗塞。

　　（四）其他醫(yī)學教育網(wǎng)hongpingguo3.cn

　　1．呼吸道給藥　肺泡表面積大，且血流量大，藥物吸收極其迅速，氣體及揮發(fā)性藥物（如全身麻醉藥）可直接進入肺泡。

　　1） 霧劑可將藥液霧化為直徑達5μm左右微粒，可達到肺泡而迅速吸收。2～5μm直徑以下的微粒可重被呼出，10μm直徑微粒可在小支氣管沉積。后者可用于異丙腎上腺素治療支氣管哮喘。

　　2） 較大霧粒的噴霧劑只能用于鼻咽部的局部治療，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。

　　2．經(jīng)皮給藥　除汗腺外，皮膚不透水，但脂溶性藥可緩慢通透，可經(jīng)皮給藥達到局部或全身藥效，促皮吸收劑氮酮，可與藥物制成貼皮劑，如硝酸甘油可制成緩釋貼皮劑預防心絞痛發(fā)作，每日只貼一次。

　　二、分 布

　　分布：進入循環(huán)的藥向不同部位轉(zhuǎn)移的過程。

　　藥物在體內(nèi)是不均勻分布，決定藥物在體內(nèi)分布的因素：

　　1、藥物的理化性質(zhì)：如分子大小，脂溶性。再分布現(xiàn)象：藥先向血流量大的器官分布，后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。如硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應，然后向脂肪等組織轉(zhuǎn)移，效應消失

　　2、藥物與血漿蛋白的結(jié)合率：為可逆性疏松結(jié)合，結(jié)合型藥物分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運、代謝和排泄，并暫時失去藥理活性，某些藥物可在血漿蛋白結(jié)合部位上發(fā)生競爭排擠現(xiàn)象。

　　藥物分子與血漿蛋白結(jié)合的特點（和藥物與受體蛋白結(jié)合情況相似）：具有飽和性與可逆性；結(jié)合物無活性和競爭置換現(xiàn)象。

　　競爭置換現(xiàn)象意義：

　　1）兩個藥物能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，使游離型（有活性）藥濃度增加，導致中毒；

　　2）與內(nèi)源性代謝物競爭與血漿蛋白結(jié)合，如磺胺藥置換膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，引起新生兒核黃疸癥。

　　3）注射白蛋白可與藥物結(jié)合而影響療效；血漿蛋白過少（如肝硬化）或變質(zhì)（如尿毒癥）時藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，易發(fā)生毒性反應。

　　假平衡現(xiàn)象：血藥濃度趨向“穩(wěn)定”，藥與組織蛋白親和力不同，血藥濃度與組織內(nèi)濃度不相等。

　　3.藥物與組織的親和力，如碘在甲狀腺中濃度比血漿高1萬倍。

　　4.藥物的pKa及體液pH： 如用碳酸氫鈉堿化血液和尿，促進弱酸性藥巴比妥類藥物由腦細胞向血漿中轉(zhuǎn)運和從尿排泄，是重要救治措施之一。

　　5.特殊屏障：

　?。?）血腦屏障是由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障的總稱，能阻礙藥物穿透的主要是前二者。

　　1）腦毛細血管內(nèi)皮細胞間致密，基底膜外有一層星狀細胞包圍，藥物難穿透，腦組織濃度一般較底；

　　2）分子量小脂溶性高的藥易通過血腦屏障，但腦脊液中藥物濃度低于血漿濃度（大腦自我保護機制）。

　　（2）胎盤屏障是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，妊娠期間禁用可通過此屏障引起胎兒不良反應的藥物。

　　三、生物轉(zhuǎn)化（代謝）醫(yī)學教育網(wǎng)hongpingguo3.cn

　　生物轉(zhuǎn)化：藥物滅活與體內(nèi)消除的過程。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除。

　　藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化后的結(jié)果：

　?。?） 失活—成為無藥理活性

　?。?） 活化—無藥理活性成為有藥理活性或產(chǎn)生有毒物質(zhì)。

　　1.生物轉(zhuǎn)化類型及其催化酶：

　?。?）生物轉(zhuǎn)化類型：（分兩步進行）

　　第一步為氧化、還原或水解，是母藥加入極性基因如-OH，使多數(shù)藥物滅活，但少數(shù)活化變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物，故生物轉(zhuǎn)化不能稱為解毒過程。

　　第二步為結(jié)合，是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合。結(jié)合物一般極性增加，活性降低或滅活。

　　2．催化酶：

　?、賹Ｒ恍悦福喝缫阴Ｄ憠A酯酶（AchE）、單胺氧化酶、它們分別轉(zhuǎn)化Ach和單胺類藥物。

　?、诜菍Ｒ恍悦福焊挝⒘ｓw混合功能氧化酶（肝藥酶）。

　　組成：細胞色素P450，細胞色素b5和輔酶Ⅱ（NADPH）。

　　功能：促進多種藥物和生理代謝物的生物轉(zhuǎn)化。

　　3．肝藥酶：肝臟微粒體的細胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。由于沒有相應的還原產(chǎn)物，又名單加氧酶，能對數(shù)百種藥物起反應。肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)的特點：誘導與抑制。

　　肝藥酶誘導劑：如苯巴比妥鈉和苯妥英鈉，能誘導酶的活性，加速自身或其它藥物的代謝，使藥物效應減弱，如苯巴比妥長期應用后產(chǎn)生耐受性。

　　肝藥酶抑制劑：如異煙肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它藥物的代謝，使藥物效應敏化。

　　四、排 泄

　　排泄：藥物原形和代謝物排出體外的過程。

　　1．腎排泄（主要排泄途徑）：

　　腎排泄的方式：

　?。?） 藥物及其代謝物腎小球濾過、腎小管重吸收后隨尿排出；

　?。?） 腎小管外主動分泌到腎小管內(nèi)排出。

　?。?） 影響因素：

　?、偎幬锬I小管中重吸收量與尿液PH有關(guān)（離子障原理加速排泄是藥物中毒常用的解毒方法）。

　　②同類藥物之間有競爭性抑制排泄現(xiàn)象，如丙磺舒抑制青霉素腎小管主動分泌，延效并增強。

　　2．膽排泄：藥物自膽排泄有酸性、堿性及中性三個主動排泄通道。

　　肝腸循環(huán)：自膽汁排入十二指腸的結(jié)合型藥物在小腸中經(jīng)水解后再被重吸收。洋地黃毒甙肝腸循環(huán)較多，與其作用持久有關(guān)。在膽道引流病人，藥物的半衰期顯著縮短，如氯霉素、洋地黃等。

　　3．其他排泄：醫(yī)學教育網(wǎng)hongpingguo3.cn

　　1）乳汁pH略低于血漿，堿性藥可自乳汁排泄，哺乳嬰兒可能受累。

　　2）胃液酸度更高，某些生物堿（如嗎啡等）注射給藥也可向胃液擴散，洗胃是中毒治療和診斷的措施。3）肺臟是某些揮發(fā)性藥的主要排泄途徑，檢測呼出氣中的乙醇量是診斷酒后駕車的快速簡便的方法。

　　4）藥物也可自唾液及汗液排泄。糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物。

　　第二節(jié) 藥動學的基本參數(shù)及概念

　　掌握藥動學基本概念及其重要參數(shù)之間的相互關(guān)系：藥-時曲線下面積、生物利用度、藥峰時間、藥峰濃度、消除半衰期、表觀分布容積、清除率等。

　　一 、一次性血管外給藥三個時期

　　1.潛伏期（短：吸收快）——有效期——殘留期（長：蓄積中毒）

　　2.時量關(guān)系：血藥濃度隨時間的變化過程。

　　3.房室概念與房室模型

　　1）一室模型：假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分別于整個房室，并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥時，時量（對數(shù)濃度）曲線呈單指數(shù)消除。

　　2）二室模型： 假定身體由兩個房室組成，即中央室 （血流豐富的器官如心、肝、腎）和周邊室 （血流量少的器官如骨、脂肪）。給藥后藥物立即分布到中央室，然后緩慢分布到周邊室。單次靜注給藥時，時量（對數(shù)濃度）曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相。

　　二、藥動學重要參數(shù)

　　1.消除半衰期及意義：血藥濃度下降一半所需的時間。是決定給藥間隔時間的重要參數(shù)之一。

　　2.生物利用度：藥物吸收速度與程度的一種量度。可藥時曲線下面積AUC計算，F(xiàn)=口服AUC/注射AUC .

　　3.表觀分布容積V_d ：是指血藥濃度與體內(nèi)藥物量間的一個比值，V_d=A/C=體內(nèi)藥量/血藥濃度。可反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織結(jié)合的程度。

　　4.藥-時曲線下面積AUC 代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。

　　三、藥物消除動力學

　　1.一級消除動力學（恒比消除）：多數(shù)藥消除半衰期恒定，與血藥濃度無關(guān)。

　　血漿清除率（Cl）：即單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈

　　消除速率：單位時間內(nèi)被機體消除的藥量。常用表觀分布容積 （V_d）計算。

　　V_d及Cl的區(qū)別：

　?、偈莾蓚€獨立的藥動學指標，各有其固定的數(shù)值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數(shù)值。

　　②Vd是表觀數(shù)值，不是實際的體液間隔大小。多數(shù)藥的Vd值均大于血漿容積。

　?、跜l不是藥物的實際排泄量。C₁是肝腎等消除能力的總和。

　?、芘c組織親和力大的脂溶性藥物其 V_d可能比實際體重的容積還大。

　　⑤肝清除率大的藥物，首關(guān)消除多，其口服生物利用度小。

　　2．零級消除動力學（恒量消除）：消除半衰期不恒定，隨血漿濃度高低而變化（量大長，量小短）。

　　3．續(xù)恒速給藥：穩(wěn)態(tài)血藥濃度C_ss：給藥與消除速度相等（經(jīng)5個半衰期達到有效濃度或體內(nèi)消除）。醫(yī)學教育網(wǎng)hongpingguo3.cn

　?、賳未谓o藥時，經(jīng)5個t_1/2體內(nèi)藥量基本消除（>96%）。

　?、诤闼凫o脈滴注藥物時，血藥濃度沒有波動地逐漸上升，經(jīng)5個t1/2達到穩(wěn)態(tài)濃度（Css,坪值）。

　　③連續(xù)分次給藥，即每隔一定時間（如一個t1/2）給予等量藥時，血藥濃度波動上升，經(jīng)5個t1/2達Css.

　　④首劑加倍（負荷劑量）：可使血藥濃度迅速達到Css.t1/2特長或特短的或零級動力學藥物不可用。

　　4．一級藥動學指標間的相互關(guān)系

　　1）F=A/D×100%口服劑量（D）由于不能100%吸收及存在首關(guān)消除效應，能進入體循環(huán)的藥量（A）只占D的一部分，這就是生物利用度（F）。藥動學計算時應采用絕對生物利用度，相對生物利用度作為評比藥物制劑質(zhì)量的指標。生物利用度還包括吸收速度問題，達峰時間（Tpeak）是一個參考指標。

　　2）Cp=[D]+[DP] 血漿中藥物有游離型（D）與血漿蛋白結(jié)合型（DP），定量測定時需將血漿蛋白沉淀除去，故通常所說的血漿藥物濃度（Cp）是指[D]與[DP]的總和。只有透析法或超離心法才可能將二者分離以計算藥物的血漿蛋白結(jié)合率×100%。

　　3）曲線下面積（AUC）是一個可用實驗方法測定的藥動學指標。它反映進入體循環(huán)藥量的多少。時量曲線某一時間區(qū)段下的AUC反映該時間內(nèi)的體內(nèi)藥量。AUC是獨立于房室模型的藥動學參數(shù)，常用于估算血漿清除率（Cl）。

　　4）k_e=0.693/t_1/2=RE/A=CL/V_d消除速率常數(shù)是藥物瞬時消除的百分率而不是單位時間藥物消除速率（RE），是決定t_1/2的參數(shù)，但其本身又取決于C₁及V_d，故不是獨立的藥動學指標。

　　5）V_d=A/C₀=A/AUC ke 表現(xiàn)分布容積（Vd）是獨立的藥動學指標，不是實際的體液容積，取決于藥物在體液的分布。Vd大的藥物與組織蛋白結(jié)合多，主要分布于細胞內(nèi)液及組織間液。Vd小的藥物與血漿蛋白結(jié)合多，較集中于血漿。Vd不因A多少而變化。

　　6）CL=k_eV_d=RE/Cp=A/AUC　血漿清除率（C₁）是肝腎等清除率的總和，也不是實際的藥物消除速率（RE），是另一個獨立于A的重要藥動學指標，但受肝腎功能的影響。

　　7）t_1/2=0.693/ke=0.693Vd/CL　血漿藥物消除半衰期（t_1/2）是一個非常實用的藥動學指標，雖然獨立于A，但受C₁及V_d雙重制約，Cl大時t_1/2短，Vd 大時t_1/2長?！　?FONT color=#f6f6f6>醫(yī)學教育網(wǎng)hongpingguo3.cn

　　8）分次定時定量給藥時，C_ss上下波動。當每t1/2給藥一次時，其峰值（C_ss- max）與谷值（C_ss- min）的比值為2，縮短給藥間隔可以減少C_ss波動。

　　9）每t_1/2給藥一次時，首次給予加倍劑量，即負荷劑量（D₁）可以立即達到C_ss。