第一章 藥理學總論——緒言

　　熟悉藥理學的性質和任務。了解藥理學的發(fā)展歷程。

　　一、藥理學的研究對象及學科任務

　　藥物：指用以防治及診斷疾病的物質，凡能影響機體器官生理功能及（或）細胞代謝活動的化學物質都屬于藥物范疇，也包括避孕藥及保健藥。

　　藥理學：研究藥物與機體（包括病原體）相互作用的規(guī)律及其原理的科學。

　　藥物效應動力學 （藥效學）：研究在藥物影響下機體細胞功能如何發(fā)生變化。

　　藥物代謝動力學 （藥動學）：研究藥物本身在體內的過程（命運），即機體如何對藥物進行處理。

　　研究對象：機體，屬于廣義的生理科學范疇。

　　與生藥學、藥物化學、藥劑學、制藥學等學科的區(qū)別：

　　1. 主要研究藥物本身的藥學科學；

　　2. 以生理、生化、病理學等為基礎，為指導臨床合理用藥提供理論基礎的橋梁學科。

　　任務：為闡明藥物作用機制、改善藥物質量、提高藥物療效、開發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物新用途并為探索細胞生理生化及病理過程提供實驗資料。

　　方法：實驗性，在嚴格控制的條件下觀察藥物對機體或其組成部分的作用規(guī)律并分析其客觀作用原理。

　　臨床藥理學：以臨床病人為研究和服務對象的應用科學，其任務是將藥理學基本理論轉化為臨床用藥技術，即將藥理效應轉化為實際療效，是基礎藥理學的后繼部分。

　　學習目的：要理解藥物有什么作用、作用機制及如何充分發(fā)揮其臨床療效，要理論聯(lián)系實際了解藥物在發(fā)揮療效過程中的因果關系。

　　二、藥物與藥理學的發(fā)展史

　　1.遠古時代人們從生活經(jīng)驗中得知某些天然物質可治病與傷痛，這是藥物的源始。將民間醫(yī)藥實踐經(jīng)驗的累積和流傳集成本草，如李時珍的《本草綱目》（1596）國際上有七種文字譯本流傳。

　　2.文藝復興時期后，英國解剖學家W.Harvey發(fā)現(xiàn)了血液循環(huán)，開創(chuàng)了實驗藥理學新紀元。意大利生理學家F.Fontana通過動物毒性測試，得出了天然藥物都有其活性成分，選擇作用于機體某個部位而引起典型反應的客觀結論。并為德國化學家F.W.Serturner從罌粟中分離提純嗎啡所證實。

　　3.18世紀后期英國工業(yè)革命帶動了自然科學的發(fā)展。其中有機化學的發(fā)展為藥理學提供了物質基礎，從植物藥中得到純度較高活性成分的藥物，如依米丁、奎寧、士的寧、可卡因等。以后始人工合成新藥，如德國微生物學家P.Ehrlich篩選出治療梅毒有效的新胂凡納明（914）。

　　3.受體原是英國生理學家J.N.Langley（1852-1925）提出的藥物作用學說，現(xiàn)已被證實是許多特異性藥物作用的關鍵機制此后藥理學得到飛躍發(fā)展，第二次世界大戰(zhàn)結束后出現(xiàn)了許多藥理新領域及新藥，如抗生素、抗癌藥、抗精神病藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、抗腎上腺素藥等。

　　4.近年藥動學的發(fā)展使臨床用藥從單憑經(jīng)驗發(fā)展為科學計算，并促進了生物藥學的發(fā)展。藥效學方面向微觀世界深入，闡明了許多藥物作用的分子機制也促進了分子生物學本身的發(fā)展。展望今后，藥理學將針對疾病的根本原因，發(fā)展病因特異性藥物治療，那時將能進一步收到藥到病除的效果。

　　三、藥理學分支學科

　　生化藥理學、分子藥理學、遺傳藥理學、免疫藥理學、臨床藥理學、神經(jīng)藥理學等。

　　第二章 藥效學

　　掌握藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應、藥物作用兩重性、對癥治療、對因治療、副作用、毒性反應、后遺效應、停藥反應、變態(tài)反應、特異質反應等。

　　第一節(jié) 藥物的作用

　　一、藥物作用與藥理效應

　　1.藥物作用的基本表現(xiàn)

　　藥物作用是指藥物與機體細胞間的初始作用，是動因，是分子反應機制，有其特異性。

　　藥理效應是藥物作用的結果，是機體反應的表現(xiàn)，對不同臟器有其選擇性。

　　1）興奮性改變：

　　（1）興奮性：指機體感受刺激產(chǎn)生反應的能力。

　　興奮（亢進）：使機體器官原有功能的提高。

　　抑制（麻痹）使機體器官原有功能降低。過度興奮轉入衰竭，是另外一種性質的抑制。

　　（2）興奮藥：使興奮性增高，功能增強， 如尼可剎米興奮呼吸指數(shù)使呼吸增強。

　?。?）抑制藥：使興奮性降低，功能減弱，如嗎啡抑制呼吸中樞使呼吸減弱。

　　2、新陳代謝改變：通過影響新陳代謝而發(fā)揮效應，如腎上腺素使血糖升高；胰島素使血糖降低。

　　3、適應性改變：通過增強或抑制機體對環(huán)境變化的適應性而達到防治疾病的目的，如免疫增強藥/抑制藥。

　　4、注意點：

　?。?）能引起細胞形態(tài)與功能發(fā)生質變的藥物受到注意，例如引起癌變；

　?。?）基因療法能使機體引出遺傳缺陷時或原來沒有的特殊功能。

　?。?）藥物作用特異性強不一定引起選擇性高的藥理效應，二者不一定平行。如阿托品特異性阻斷M-膽堿受體，藥理效應選擇性并不高，對心臟、血管、平滑肌、腺體及中樞神經(jīng)功能都有影響，且有的興奮、有的抑制。作用特異性強及（或）效應選擇性高的藥物應用時針對性較好。

　?。?）效應廣泛的藥物副反應較多。但廣譜藥在多種病因或診斷未明時有其優(yōu)點，如廣譜抗生素、廣譜抗心律失常藥等。

　?。?）藥理效應與治療效果并非同義詞，如擴張冠脈的藥物不一定都是抗冠心病藥，抗冠心病藥也不一定都可緩解心絞痛，有時還產(chǎn)生不良反應，這就是藥物效應的兩重性：藥物既能治病也能致病。

　　二、藥物作用的選擇性

　　1、選擇性：指藥物只對某些組織器官發(fā)生明顯作用，而對其它組織作用很小或無作用。

　　2、選擇性形成的有關因素：

　　（1）藥物分布的差異；

　　（2）組織生化功能差異：通過干擾組織某一生化代謝過程而發(fā)揮效應；

　　（3）細胞結構的差異，如青霉素通過抑制細胞壁合成選擇性地殺滅革蘭氏陽性細菌，而人和動物的細胞無任何影響。

　　三、藥物作用的臨床效果

　　1.治療作用：指凡符合用藥目的或達到防治效果的作用。治療目的分為對因和對癥治療。

　　1）對因治療（治本）：用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。如抗生素消除體內致病菌。

　　2）對癥治療（治標）：用藥目的在于改善癥狀。對癥治療未能根除病因，但在診斷未明或病因未明暫時無法根治的疾病卻是必不可少的。在某些重危急癥如休克、高熱、劇痛時，對癥治療比對因治療更為迫切。

　　2.不良反應：凡與用藥目的無關帶來不適的作用統(tǒng)稱為藥物不良反應。

　　特點：藥物固有的效應，可預知的，難避免。

　　藥原性疾病：少數(shù)較嚴重的不良反應是較難恢復的，如慶大霉素耳聾，肼屈嗪紅斑性狼瘡等。

　　1）副反應：在常用劑量下與治療目的無關的效應（副作用）。發(fā)生的常用劑量下，不嚴重，難避免的。如阿托品用于解除胃腸痙攣時，引起口干、心悸、便秘等副反應。

　　2） 毒性反應：量大或蓄積或機體敏感性高發(fā)生有害的反應，一般比較嚴重，可以預知和可避免的。分為：

　　①急性毒性：劑量過大，多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能。

　?、诼远拘裕盒罘e過多，多損害肝、腎、骨髓、內分泌等功能。

　　致癌、致畸胎、致突變三致反應也屬于慢性毒性范疇。

　?、壑禄饔茫河绊懪咛サ恼０l(fā)育而引起畸胎的作用，常發(fā)生于妊娠頭20天至3個月內。

　?、苤峦蛔兣c致癌作用：致突變作用指藥物使DNA分子中的堿基對排列順序發(fā)生改變（基因突變）。

　　企圖增加劑量或延長療程以達到治療目的是有限度的，過量用藥是十分危險的。

　　3）后遺效應：指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。如久用腎上腺皮質激素停藥后腎上腺皮質功能低下數(shù)月內難以恢復。

　　4）停藥反應：突然停藥后原有疾病的加劇，又稱回躍反應。如久服可樂定停藥次日血壓將激烈回升。

　　5）變態(tài)反應（過敏反應）：指與藥理作用無關的病理性免疫反應。特點：

　　①一類異常的免疫反應，見于過敏體質病人。

　?、谂c劑量也無關。

　?、叟c藥物原有效應無關，拮抗藥解救無效。

　　④反應表現(xiàn)各藥不同，各人也不同?？赡苤挥幸环N癥狀， 也可多種癥狀同現(xiàn)。

　?、萃Ｋ幭?，再用復現(xiàn)。

　?、拗旅粑镔|可能是藥物本身，可能是其代謝物，也可能是藥劑中雜質。

　?、?a href="http://hongpingguo3.cn/jibing/pifuguomin/" target="_blank" title="皮膚過敏" class="hotLink">皮膚過敏試驗有假陽性或假陰性反應。

　　6.特異質反應：特點-遺傳異常的免疫反應；與劑量成比；與固有藥理作用基本一致；藥理拮抗藥有效。

　　7.繼發(fā)反應：指繼發(fā)于藥物治療作用之后的一種不良反應，如長期應用廣譜抗生素引起的兩重感染。

　　四、藥物劑量一效應關系

　　掌握藥物的量效關系及主要術語：量反應、質反應、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效應強度、治療指數(shù)、安全范圍。

　　1、 量效關系：藥理效應與劑量在一定范圍內隨著劑量或濃度的增加而增加的規(guī)律性變化。

　　濃度-效應關系：藥理效應與血藥濃度的關系較為密切藥理學研究常用。

　?。?）量反應：藥理效應強弱有的是連續(xù)增減的量變，如血壓升降、平滑肌舒縮等，用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。

　?。?）質反應：有些藥理效應只能用全或無，陽性或陰性表示，如死亡與生存、抽搐與不抽搐等，必需用多個動物或多個實驗標本以陽性率表示。

　　2、最小有效量 （閾劑量或閾濃度）：剛引起藥理效應的劑量。

　　3、極量：引起最大效應而不發(fā)生中毒的劑量（即安全用藥的極限）。

　　4、劑量：一般成人應用藥物能產(chǎn)生治療作用的一次平均用量。

　　5、治療量：指藥物的常用量，是臨床常用的有效劑量范圍，一般為介于最小有效量和極量之間的量。

　　6、常用量：比閾劑量大，比極量小的劑量。一般情況下治療量不應超過極量。

　　7、最小中毒量：超過極量，剛引起輕度中毒的量。

　　8、致死量：超過中毒量，引起死亡的劑量。

　　關于藥物劑量各國都制定了常用劑量范圍，在藥品說明書上有介紹。對毒性藥品還規(guī)定了極量（包括單劑量、一日量及療程量），超限用藥造成不良后果，醫(yī)生應負法律責任。

　　9、效價強度：藥物達一定藥理效應的劑量。反映藥物與受體的親和力，其值越小則強度越大。

　　10、效能：藥物達最大藥理效應的能力（增加濃度或劑量而效應量不再繼續(xù)上升）。反映藥物的內在活性。藥物的最大效能與效應強度含意完全不同，二者并不平行。

　　11、安全范圍：最小有效量和最小中毒量之間的距離。

　　12、半數(shù)致死量（LD50）：引起半數(shù)動物死亡的劑量。效應指標為中毒或死亡則可改用半數(shù)中毒濃度（TC50）、半數(shù)中毒劑量（TD50）或半數(shù)致死濃度（LC50）表示。

　　13、半數(shù)有效量（ED50）：是能引起半數(shù)陽性反應（質反應）或半數(shù)最大效應（量反應）的濃度或劑量，用半數(shù)有效濃度（EC50）表示。

　　14、治療指數(shù)：半數(shù)致死量和半數(shù)有效量的比值 （LD50/ED50），比值越大相對安全性越大，反之越小。該指標的藥物效應及毒性反應性質不明確，這一安全指標并不可靠。

　　15、安全范圍：是ED95～TD5之間的距離，其值越大越安全。藥物的安全性與藥物劑量（或濃度）有關。

　　16、可靠安全系數(shù) （CSF）：CSF=LD1/ED99， 比值大于1，安全系數(shù)較大；比值小于1，安全系數(shù)小。

　　第二節(jié) 藥物作用機制

　　藥物效應多種多樣，是不同藥物分子與機體不同靶細胞間相互作用的結果。藥物作用的性質首先取決于藥物的化學結構，包括基本骨架、活性基團、側鏈長短及立體構形等因素。這些構效關系是藥物化學研究的主要問題，但它有助于加強醫(yī)生對藥物作用的理解。藥理效應是機體細胞原有功能水平的改變，從藥理學角度來說，藥物作用機制要從細胞功能方面去探索。

　　一、非特異性藥物作用機制： 與藥物的理化性質有關。

　　1、滲透壓作用： 如甘露醇的脫水作用。

　　2、脂溶作用： 如全身麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用。

　　3、膜穩(wěn)定作用：阻止動作電位的產(chǎn)生及傳導，如局部麻醉藥，某些抗心律失常藥等。

　　4、影響PH： 如抗酸藥中和胃酸。

　　5、絡合作用： 如二巰基丙醇絡合汞、砷等重金屬離子而解毒。

　　二、特異性藥物作用機制： （與藥物的化學結構有關）

　　1、干擾或參與代謝過程：

　?、賹γ傅挠绊懀鄶?shù)藥物能抑制酶的活性，如新斯的明競爭性抑制膽堿酯酶，奧美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌），而有些藥本身就是酶，如胃蛋白酶。

　?、趨⑴c或干擾細胞代謝，偽品摻入也稱抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶結構與尿嘧啶相似，摻入癌細胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用。

　?、塾绊懞怂岽x，許多抗癌藥是通過干擾癌細胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療效的。許多抗生素（包括喹諾酮類）也是作用于細菌核酸代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌效應的。

　　2、影響生物膜的功能： 如作用于細胞膜的離子通道的抗心律失常藥通過影響Na+、Ca2+或K+的跨膜轉運而發(fā)揮作用。

　　3、影響體內活性物質： 乙酰水揚酸通過抑制前列腺素合成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。

　　4、影響遞質釋放或激素分泌：如麻黃堿促進末梢釋放去甲腎上腺素（NA）。

　　5、影響生理物質轉運　在體內主動轉運需要載體參與，干擾這一環(huán)節(jié)可藥理效應。如利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。

　　6、影響免疫機制　除免疫血清及疫苗外，免疫增強藥及免疫抑制藥通過影響免疫機制發(fā)揮療效。

　　5、影響受體功能：

　　掌握受體的概念和特征。

　　熟悉受體激動藥、拮抗藥、競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥的概念。

　　了解受體的類型及藥物與受體相互作用的信號轉導。

　　（1）受體概念：受體為糖蛋白或脂蛋白，存在于細胞膜、細胞漿或細胞核內，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質，與藥物相結合并能傳遞信息和引起效應的細胞成分。

　　配體：能與受體特異性結合的物質。受體僅是一個“感覺器”，對相應配體有極高的識別能力。受體-配體是生命活動中的一種偶合，受體都有其內源性配體，如神經(jīng)遞質、激素、自身活性物等。

　?。?）藥物與受體結合作用的特點：

　?、偬禺愋耘c結構專一性；

　　②飽和性與立體選擇性；

　?、劭赡嫘耘c內源性配體；

　?、茏R別力與高度敏感性。

　?。?）激動藥與拮抗藥

　　①激動藥：能激活受體的配體，與受體有較強的親和力和較強的內在活性（效應力）。

　　②部分激動藥：與受體有較強的親和力和較弱的內在活性。部分激動藥具有激動藥與拮抗藥兩重特性。

　?、坜卓顾帲耗茏钄嗥浠钚缘呐潴w，與受體有較強的親和力，但無內在活性。

　　競爭性拮抗藥：能與激動藥互相競爭與受體可逆結合。

　　非競爭性拮抗藥：能與激動藥互相競爭與受體不可逆結合。

　?。?）受體調節(jié)與藥物作用關系：

　　受體可經(jīng)常代謝轉換處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應力受生理及藥理因素的影響。

　　①耐受性、不應性 、快速耐受性：連續(xù)用藥后藥效遞減是常見的現(xiàn)象。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏。

　?、谑荏w向下調節(jié)：在激動藥濃度過高或長期激動受體時，受體數(shù)目減少。與耐受性有關。

　?、凼荏w向上調節(jié)：激動藥濃度低于正常時，受體數(shù)目增加。與長期應用拮抗劑后敏感性增加有關，如突然停藥時會出現(xiàn)反跳反應。

　?。?）注意點：

　　1）藥物與受體結合產(chǎn)生效應不僅要有親和力，還與內在活性有關。

　　2）兩藥親和力相等時其效應強度取決于內在活性強弱，當內在活性相等時則取決于親和力大小。3）結合體：某些細胞蛋白組分可與配體結合，但沒有觸發(fā)效應的能力。如酶、載體、離子通道及核酸也可與藥物直接作用，但這些物質本身具有效應力，故嚴格地說不應被認為是受體。

　　4）儲備受體：剩余下未結合的受體，拮抗藥必須在完全占領儲備受體后才能發(fā)揮其拮抗效應。這對理解拮抗藥作用機制有重要意義。

　　5）超拮抗藥：個別藥物（如苯二氮卓類）對靜息狀態(tài)受體親和力大于活動狀態(tài)受體，結合后引起與激動藥相反的效應。

　　二、受體類型

　　根據(jù)受體蛋白結構、信息傳導過程、效應性質、受體位置等特點，受體大致可分為下列4類：

　　1. 含離子通道的受體　又稱直接配體門控通道型受體，存在于快速反應細胞的膜上，受體激動時離子通道開放使細胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應。如乙酰膽堿、腦中γ氨基丁酸（GABA），甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸受體都屬于這一類型。

　　2.G-蛋白偶聯(lián)受體　腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、M-乙酰膽堿、阿片類、嘌呤類、前列腺素及一些多肽激素等的受體，神經(jīng)遞質及激素的受體需要G-蛋白介導其細胞作用，G-蛋白有兩類，其一為興奮性G-蛋白（GS），可激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）；另一為抑制性G-蛋白（Gi），抑制AC.

　　3.具有酪氨酸激酶活性的受體　胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子及某些淋巴因子的受體屬于這一類型。

　　4.細胞內受體　甾體激素受體和甲狀腺素受體，觸發(fā)的細胞效應很慢。

　　三、第二信使

　　受體在識別相應配體并與之結合后需要細胞內第二信使將獲得信息增強、分化、整合并傳遞給效應機制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應。

　　1.G-蛋白　G蛋白是一類存在于細胞膜內側的調節(jié)蛋白，靜息狀態(tài)時與GDP結合。GS激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP減少，G-蛋白還激活磷脂酶C（PLC），調節(jié)Ca2+、K+等離子通道。對鳥苷酸環(huán)化酶也有激活作用，作用非常廣泛，介導多種效應。近來發(fā)現(xiàn)G-蛋白還介導激活磷脂酶A2（PLA2）而產(chǎn)生花生四烯酸（AA），后者是各種前列腺素及白三烯的前體。

　　2. 環(huán)磷腺苷（cAMP）　β受體、D1受體、H2受體等激動藥通過GS作用使AC活化，ATP水解而使細胞內cAMP增加。α受體、D2受體、MACh受體、阿片受體等激動藥通過Gi作用抑制AC，細胞內cAMP減少。cAMP受磷酸二酯酶（PDE）水解為5‘AMP后滅活。

　　3.環(huán)磷鳥苷（cGMP）　cGMP作用與cAMP相反，可獨立作用而不受cGMP制約。cGMP可激活蛋白酶G而引起各種效應。

　　4.肌醇磷脂　α、H1、5-HT2、M1、M3等受體激動藥與其受體結合后通過G-蛋白介導激活磷脂酶C（PLC）PLC使4，5-二磷酸肌醇磷脂（PIP2）水解為二酰甘油（DAG）及1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）。

　　5.鈣離子　細胞內微量Ca2+對細胞功能有著重要的調節(jié)作用，如肌肉收縮、腺體分泌、白細胞及血小板活化等。細胞內Ca2+可從細胞外經(jīng)細胞膜上的鈣離子通道流入，也可從細胞內肌漿網(wǎng)等鈣池釋放，兩種途徑互相促進。

　　第三章 藥動學

　　藥理學考前輔導要點是我去年的學習筆記，也是今年的我科執(zhí)業(yè)藥師考試藥理學考前輔導講稿，肯定有錯，請指正?。》礇_力2003年1月費時整理，引用者請注明出處。

　　掌握藥物的吸收、分布及其影響因素，P450酶系及其抑制劑和誘導劑，藥物排泄途徑及其影響腎排泄的因素，血漿蛋白結合率和肝腸循環(huán)的概念。

　　藥物代謝動力學，簡稱為藥動學，研究藥物體內過程及體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。藥物在體內分布達到平衡后藥理效應強弱與藥物血漿濃度成比例。醫(yī)生可用藥動學規(guī)律計算藥物劑量以達到所需的血藥濃度并掌握藥效的強弱久暫。比單憑經(jīng)驗處方取得較好的療效。

　　第一節(jié) 藥物體內過程

　　一、藥物的跨膜轉運

　　藥物在體內的過程：吸收、分布、生物轉化、排泄，需進行跨膜轉運的過程是吸收、分布、排泄。

　　1、被動轉運 （順梯度轉運）： 藥物依賴于膜兩側的濃度差，從高濃度的一側向低濃度的一側擴散轉運的過程。多數(shù)藥物屬于被動轉運。

　　（1）特點：不需要載體，不消耗能量，無飽和現(xiàn)象和競爭性抑制。

　?。?）影響擴散速度的因素：

　?、倌蓚鹊乃幬餄舛炔?。

　?、谒幬锢砘再|：分子量小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥易通過生物膜轉運，反之難跨膜轉運。

　　2、主動轉運：是一種逆濃度（或電位）差的轉運。

　　特點：需要載體，消耗能量，有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制。

　　二、吸 收

　　藥物的吸收是指藥物進入血液循環(huán)的過程。靜脈注射無吸收過程。吸收速度與程度主要取決于藥物的理化性質、劑型、劑量和給藥途徑。

　?。ㄒ唬┪辗绞?/P>

　　1.多數(shù)藥按簡單擴散進入（吸收）。

　?。?） 影響擴散速度的因素：1）膜的性質，面積及膜兩側的濃度梯度，2）藥物的性質，分子量小的（200D以下），脂溶性大的（油水分布系數(shù)大的），極性小的（不易離子化的）藥較易通過。

　?。?） 吸收分布排泄的一個可變因素，與環(huán)境的酸堿度有關。

　　（3）離子障現(xiàn)象：非離子型藥可自由穿透，而離子型藥被限制在膜的一側。離子障與吸收有關，可以理解為“酸酸易吸收，酸堿難吸收”。如弱酸性藥在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收。弱堿性藥在酸性胃液中離子型多，主要在小腸吸收。

　　2.少數(shù)藥按主動轉運而吸收，特點：1）與正常代謝物相似的藥物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等；2）靠載體主動轉運而吸收的；3）對藥物在體內分布及腎排泄關系密切。

　　3.易化擴散是靠載體順濃度梯度跨膜轉運方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度較快。

　　4.吞噬作用：如維生素和蛋白質。

　?。ǘ┫牢?/P>

　　固體藥如片劑、膠囊劑在胃腸道必須先崩解、溶解后才可能被吸收。

　　1.胃腸道給藥　口服給藥是最常用的給藥途徑。小腸是主要吸收部位（pH接近中性，粘膜吸收面廣，緩慢蠕動增加藥物與粘膜接觸機會）。

　?。?）口腔粘膜：脂溶性藥物如硝酸甘油 （舌下給藥） 以簡單擴散方式被吸收。

　?。?）胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。

　?。?）小腸、大腸：大多數(shù)藥物在小腸被吸收。

　　多數(shù)藥物口服雖然方便有效，但其缺點：

　　1）首關消除：有些藥首次通過肝臟就發(fā)生轉化（被腸液或腸菌酶破壞，或肝藥酶代謝等），進入體循環(huán)量減少。舌下及直腸給藥雖可避免首關消除，吸收也較迅速，但吸收不規(guī)則，少用。

　　2）吸收較慢，欠完全，不適用于在胃腸破壞的，對胃刺激大的，和昏迷及嬰兒等不能口服的病人。

　　3）影響藥物在胃和腸中吸收的因素：

　?、偃芙舛龋憾鄶?shù)藥物以脂溶擴散的方式被吸收。

　?、赑H： PH 主要通過改變解離與非解離分子的比值而影響吸收（離子障現(xiàn)象）。

　　弱酸性藥在酸性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；反之在堿性環(huán)境中吸收少。

　　弱堿性藥在堿性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；反之在酸性環(huán)境中吸收少。

　?。ㄈ┳⑸湮?/P>

　　注射給藥可將藥注射至身體任何部位發(fā)揮作用。注射給藥需要醫(yī)護進行，不方便，如劑量有誤和過量注入無法回收。有的藥品口服比注射吸收快，如安定，苯妥英鈉等。

　　1） 靜脈注射可使藥迅速而準確進入體循環(huán)，沒有吸收過程。

　　2） 肌肉注射（im）及皮下注射（sc） 藥物脂溶性高、局部血流量大易吸收，較口服快。吸收速度取決于局部循環(huán)，局部熱敷或按摩可加速吸收，注射液中加入少量縮血管藥則可延長藥物的局部作用。

　　3） 動脈注射（ia）可將藥物輸送至該動脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應。例如將溶纖藥直接用導管注入冠狀動脈以治療心肌梗塞。

　?。ㄋ模┢渌?/P>

　　1.呼吸道給藥　肺泡表面積大，且血流量大，藥物吸收極其迅速，氣體及揮發(fā)性藥物（如全身麻醉藥）可直接進入肺泡。

　　1） 霧劑可將藥液霧化為直徑達5μm左右微粒，可達到肺泡而迅速吸收。2～5μm直徑以下的微?？芍乇缓舫?，10μm直徑微?？稍谛≈夤艹练e。后者可用于異丙腎上腺素治療支氣管哮喘。

　　2） 較大霧粒的噴霧劑只能用于鼻咽部的局部治療，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。

　　2. 經(jīng)皮給藥　除汗腺外，皮膚不透水，但脂溶性藥可緩慢通透，可經(jīng)皮給藥達到局部或全身藥效，促皮吸收劑氮酮，可與藥物制成貼皮劑，如硝酸甘油可制成緩釋貼皮劑預防心絞痛發(fā)作，每日只貼一次。

　　二、分 布

　　分布：進入循環(huán)的藥向不同部位轉移的過程。

　　藥物在體內是不均勻分布，決定藥物在體內分布的因素：

　　1、藥物的理化性質：如分子大小，脂溶性。再分布現(xiàn)象：藥先向血流量大的器官分布，后向血流量小的組織轉移的現(xiàn)象。如硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應，然后向脂肪等組織轉移，效應消失

　　2、藥物與血漿蛋白的結合率：為可逆性疏松結合，結合型藥物分子量增大，不能跨膜轉運、代謝和排泄，并暫時失去藥理活性，某些藥物可在血漿蛋白結合部位上發(fā)生競爭排擠現(xiàn)象。

　　藥物分子與血漿蛋白結合的特點（和藥物與受體蛋白結合情況相似）：具有飽和性與可逆性；結合物無活性和競爭置換現(xiàn)象。

　　競爭置換現(xiàn)象意義：

　　1）兩個藥物能競爭與同一蛋白結合而發(fā)生置換現(xiàn)象，使游離型（有活性）藥濃度增加，導致中毒；

　　2）與內源性代謝物競爭與血漿蛋白結合，如磺胺藥置換膽紅素與血漿蛋白結合，引起新生兒核黃疸癥。

　　3）注射白蛋白可與藥物結合而影響療效；血漿蛋白過少（如肝硬化）或變質（如尿毒癥）時藥物血漿蛋白結合率下降，易發(fā)生毒性反應。

　　假平衡現(xiàn)象：血藥濃度趨向“穩(wěn)定”，藥與組織蛋白親和力不同，血藥濃度與組織內濃度不相等。

　　3、藥物與組織的親和力，如碘在甲狀腺中濃度比血漿高1萬倍。

　　4、藥物的pKa及體液pH： 如用碳酸氫鈉堿化血液和尿，促進弱酸性藥巴比妥類藥物由腦細胞向血漿中轉運和從尿排泄，是重要救治措施之一。

　　5、特殊屏障：

　?。?）血腦屏障是由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障的總稱，能阻礙藥物穿透的主要是前二者。

　　1）腦毛細血管內皮細胞間致密，基底膜外有一層星狀細胞包圍，藥物難穿透，腦組織濃度一般較底；

　　2）分子量小脂溶性高的藥易通過血腦屏障，但腦脊液中藥物濃度低于血漿濃度（大腦自我保護機制）。

　　（2）胎盤屏障是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，妊娠期間禁用可通過此屏障引起胎兒不良反應的藥物。

　　三、生物轉化（代謝）

　　生物轉化：藥物滅活與體內消除的過程。生物轉化與排泄統(tǒng)稱為消除。

　　藥物在體內生物轉化后的結果：

　　（1） 失活—成為無藥理活性

　?。?） 活化—無藥理活性成為有藥理活性或產(chǎn)生有毒物質。

　　1、生物轉化類型及其催化酶：

　?。?）生物轉化類型：（分兩步進行）

　　第一步為氧化、還原或水解，是母藥加入極性基因如-OH，使多數(shù)藥物滅活，但少數(shù)活化變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物，故生物轉化不能稱為解毒過程。

　　第二步為結合，是母藥或代謝物與內源性物質如葡萄糖醛酸和甘氨酸結合。結合物一般極性增加，活性降低或滅活。

　　2.催化酶：

　　①專一性酶：如乙酰膽堿酯酶（AchE）、單胺氧化酶、它們分別轉化Ach和單胺類藥物。

　?、诜菍Ｒ恍悦福焊挝⒘ｓw混合功能氧化酶（肝藥酶）。

　　組成：細胞色素P450，細胞色素b5和輔酶Ⅱ（NADPH）。

　　功能：促進多種藥物和生理代謝物的生物轉化。

　　3.肝藥酶：肝臟微粒體的細胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進藥物生物轉化的主要酶系統(tǒng)。由于沒有相應的還原產(chǎn)物，又名單加氧酶，能對數(shù)百種藥物起反應。肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)的特點：誘導與抑制。

　　肝藥酶誘導劑：如苯巴比妥鈉和苯妥英鈉，能誘導酶的活性，加速自身或其它藥物的代謝，使藥物效應減弱，如苯巴比妥長期應用后產(chǎn)生耐受性。

　　肝藥酶抑制劑：如異煙肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它藥物的代謝，使藥物效應敏化。

　　四、排 泄

　　排泄：藥物原形和代謝物排出體外的過程。

　　1.腎排泄（主要排泄途徑）：

　　腎排泄的方式：

　?。?） 藥物及其代謝物腎小球濾過、腎小管重吸收后隨尿排出；

　?。?） 腎小管外主動分泌到腎小管內排出。

　　（3） 影響因素：

　?、偎幬锬I小管中重吸收量與尿液PH有關（離子障原理加速排泄是藥物中毒常用的解毒方法）。

　?、谕愃幬镏g有競爭性抑制排泄現(xiàn)象，如丙磺舒抑制青霉素腎小管主動分泌，延效并增強。

　　2.膽排泄：藥物自膽排泄有酸性、堿性及中性三個主動排泄通道。

　　肝腸循環(huán)：自膽汁排入十二指腸的結合型藥物在小腸中經(jīng)水解后再被重吸收。洋地黃毒甙肝腸循環(huán)較多，與其作用持久有關。在膽道引流病人，藥物的半衰期顯著縮短，如氯霉素、洋地黃等。

　　3.其他排泄：

　　1）乳汁pH略低于血漿，堿性藥可自乳汁排泄，哺乳嬰兒可能受累。

　　2）胃液酸度更高，某些生物堿（如嗎啡等）注射給藥也可向胃液擴散，洗胃是中毒治療和診斷的措施。3）肺臟是某些揮發(fā)性藥的主要排泄途徑，檢測呼出氣中的乙醇量是診斷酒后駕車的快速簡便的方法。

　　4）藥物也可自唾液及汗液排泄。糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物。

　　第二節(jié) 藥動學的基本參數(shù)及概念

　　掌握藥動學基本概念及其重要參數(shù)之間的相互關系：藥-時曲線下面積、生物利用度、藥峰時間、藥峰濃度、消除半衰期、表觀分布容積、清除率等。

　　一 、一次性血管外給藥三個時期

　　1、潛伏期（短：吸收快）——有效期——殘留期（長：蓄積中毒）

　　2、時量關系：血藥濃度隨時間的變化過程。

　　3、房室概念與房室模型

　　1）一室模型：假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分別于整個房室，并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥時，時量（對數(shù)濃度）曲線呈單指數(shù)消除。

　　2）二室模型： 假定身體由兩個房室組成，即中央室 （血流豐富的器官如心、肝、腎）和周邊室 （血流量少的器官如骨、脂肪）。給藥后藥物立即分布到中央室，然后緩慢分布到周邊室。單次靜注給藥時，時量（對數(shù)濃度）曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相。

　　二、藥動學重要參數(shù)

　　1、消除半衰期及意義：血藥濃度下降一半所需的時間。是決定給藥間隔時間的重要參數(shù)之一。

　　2、生物利用度：藥物吸收速度與程度的一種量度?？伤帟r曲線下面積AUC計算，F(xiàn)=口服AUC/注射AUC .

　　3、表觀分布容積Vd ：是指血藥濃度與體內藥物量間的一個比值，Vd=A/C=體內藥量/血藥濃度?？煞从乘幬锓植嫉膹V泛程度或藥物與組織結合的程度。

　　4、藥-時曲線下面積AUC 代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。

　　三、藥物消除動力學

　　1.一級消除動力學（恒比消除）：多數(shù)藥消除半衰期恒定，與血藥濃度無關。

　　血漿清除率（Cl）：即單位時間內多少容積血漿中的藥物被消除干凈（單位用L＆#8226；h-1 ）。

　　消除速率：單位時間內被機體消除的藥量。常用表觀分布容積 （Vd）計算。

　　Vd及Cl的區(qū)別：

　　①是兩個獨立的藥動學指標，各有其固定的數(shù)值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數(shù)值。

　?、赩d是表觀數(shù)值，不是實際的體液間隔大小。多數(shù)藥的Vd值均大于血漿容積。

　?、跜l不是藥物的實際排泄量。Cl是肝腎等消除能力的總和。

　?、芘c組織親和力大的脂溶性藥物其 Vd可能比實際體重的容積還大。

　?、莞吻宄蚀蟮乃幬?，首關消除多，其口服生物利用度小。

　　2.零級消除動力學（恒量消除）：消除半衰期不恒定，隨血漿濃度高低而變化（量大長，量小短）。

　　3.續(xù)恒速給藥：穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css：給藥與消除速度相等（經(jīng)5個半衰期達到有效濃度或體內消除）。

　?、賳未谓o藥時，經(jīng)5個t1/2體內藥量基本消除（>96%）。

　?、诤闼凫o脈滴注藥物時，血藥濃度沒有波動地逐漸上升，經(jīng)5個t1/2達到穩(wěn)態(tài)濃度（Css，坪值）。

　?、圻B續(xù)分次給藥，即每隔一定時間（如一個t1/2）給予等量藥時，血藥濃度波動上升，經(jīng)5個t1/2達Css.

　?、苁讋┘颖叮ㄘ摵蓜┝浚嚎墒寡帩舛妊杆龠_到Css.t1/2特長或特短的或零級動力學藥物不可用。

　　4.一級藥動學指標間的相互關系

　　1）F=A/D×100%口服劑量（D）由于不能100%吸收及存在首關消除效應，能進入體循環(huán)的藥量（A）只占D的一部分，這就是生物利用度（F）。藥動學計算時應采用絕對生物利用度，相對生物利用度作為評比藥物制劑質量的指標。生物利用度還包括吸收速度問題，達峰時間（Tpeak）是一個參考指標。

　　2）A=C＆#8226；Vd或C=A/Vd體內藥量（A）與血藥濃度（C）比值固定，在許多藥動學公式中，A與C可通用，如At=也可用Ct=.

　　3）Cp=[D]+[DP] 血漿中藥物有游離型（D）與血漿蛋白結合型（DP），定量測定時需將血漿蛋白沉淀除去，故通常所說的血漿藥物濃度（Cp）是指[D]與[DP]的總和。只有透析法或超離心法才可能將二者分離以計算藥物的血漿蛋白結合率×100%　。

　　4）曲線下面積（AUC）是一個可用實驗方法測定的藥動學指標。它反映進入體循環(huán)藥量的多少。時量曲線某一時間區(qū)段下的AUC反映該時間內的體內藥量。AUC是獨立于房室模型的藥動學參數(shù)，常用于估算血漿清除率（Cl）。

　　5）ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd消除速率常數(shù)是藥物瞬時消除的百分率而不是單位時間藥物消除速率（RE），是決定t1/2的參數(shù)，但其本身又取決于Cl及Vd，故不是獨立的藥動學指標。

　　6）Vd=A/C0=A/AUC ke 表現(xiàn)分布容積（Vd）是獨立的藥動學指標，不是實際的體液容積，取決于藥物在體液的分布。Vd大的藥物與組織蛋白結合多，主要分布于細胞內液及組織間液。Vd小的藥物與血漿蛋白結合多，較集中于血漿。Vd不因A多少而變化。

　　7）CL=keVd=RE/Cp=A/AUC　血漿清除率（Cl）是肝腎等清除率的總和，也不是實際的藥物消除速率（RE），是另一個獨立于A的重要藥動學指標，但受肝腎功能的影響。

　　8）t1/2=0.693/ke=0.693Vd/CL　血漿藥物消除半衰期（t1/2）是一個非常實用的藥動學指標，雖然獨立于A，但受Cl及Vd雙重制約，Cl大時t1/2短，Vd 大時t1/2長。

　　9）穩(wěn)態(tài)時RA=RE=CSS＆#8226；Cl=CSS＆#8226；Vd＆#8226；ke 故 CSS是恒速連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)時平均血藥濃度，應該和預期的有效濃度相等。必要時可以按達到的CSS與預期的CSS比值調整劑量或給藥速度（RA）。

　　10）分次定時定量給藥時，CSS上下波動。當每t1/2給藥一次時，其峰值（CSS- max）與谷值（CSS- min）的比值為2，縮短給藥間隔可以減少CSS波動。

　　11）每t1/2給藥一次時，首次給予加倍劑量，即負荷劑量（D1）可以立即達到CSS.