ASCO 2011：肺癌轉化性研究篇

    在2011年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，無論是醫(yī)學科學還是癌癥教育的報告，均貫穿了今年的會議主題——“患者，路徑，進展”（Patients， Pathways， Progress）。在包括肺癌在內(nèi)的各類腫瘤研究領域，基于分子標志物的轉化性研究和臨床研究均取得了重大進展。表皮生長因子受體（EGFR）基因突變及間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合變異與相應靶向抑制劑的關系均已得到臨床研究的證實，而針對肺癌中MET等分子靶點的治療研究也取得了初步進展。其他相關分子變異的鑒定和藥物研發(fā)的速度越來越快，肺癌的臨床診治模式也將發(fā)生較快的改變。

    會上，ASCO主席斯萊奇（Sledge）及美國國立癌癥研究所（NCI）主任瓦默斯（Varmus）都指出：“基于遺傳變異的腫瘤治療時代已經(jīng)到來。” 并且，他們均表示未來要加強分子標志物的研究，加深對腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機制的理解，從而促進腫瘤驅動分子突變（driver mutation）的鑒定及相關藥物的研發(fā)。Varmus表示，盡管NCI 2011年的預算縮減，但NCI仍然愿意將有限資金用于全基因組測序等研究計劃，以便從臨床樣本中發(fā)現(xiàn)新的靶點用于藥物臨床試驗從而尋找可能的治療策略。下面，本文就2011年ASCO會議上肺癌相關的轉化性研究進展作一報道。

    ALK分子突變型肺癌治療：療效顯著，仍需進一步探索

    在今年ASCO年會上，坎布里奇（Cambridge）對肺癌中ALK小分子抑制劑crizotinib的Ⅰ期臨床試驗（NCT00585195或A808-1001）結果進行了更新。

    目前該研究入組的非小細胞肺癌（NSCLC）患者例數(shù)已達119例，中位無進展生存（PFS）期達到10個月，客觀反應率達61%，中位反應時間為48周，而中位生存時間達1年的患者比例為81%.該研究的數(shù)據(jù)仍在不斷更新中。

    綜合去年、前年ASCO年會上的報告不難看出，ALK抑制劑在ALK融合型肺癌中一直保持著良好的療效�；颊吣褪苄暂^佳，主要不良反應為視覺障礙等。疾病進展（PD）主要表現(xiàn)為腦轉移和肺部靶病灶進展。目前，該領域的相關后續(xù)Ⅲ期臨床研究（二線、三線、一線）也正在進行中。

    不過，有關crizotinib的這項研究也同樣給我們提示了一些值得關注的問題。首先，已有專家提出，對不同的ALK融合變異體，crizotinib的療效也可能不同。如果這在未來研究中得到證實的話，那么基于熒光原位雜交（FISH）檢測技術的ALK融合檢測分析將必須要經(jīng)過逆轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）和（或）測序技術分析，以明確變異體的類型，這無疑還須開展進一步研究以確立相關臨床檢測適用技術。

    其次，患者接受ALK抑制劑治療后出現(xiàn)耐藥的機制是什么？目前已知的可能機制包括ALK酪氨酸激酶（TKI）區(qū)L1196M、C1156Y的二次位點突變及潛在的F1174L突變，而其他的耐藥機制類型仍需進一步展開鑒定和研究。

    此外，耐藥后的處理對策又將如何？目前已知熱休克蛋白（HSP）90是ALK等多種激酶受體或胞內(nèi)激酶蛋白的輔助分子，HSP90抑制劑（IPI-504）已初步顯示出對ALK抑制劑耐藥的肺癌患者具有一定的療效。

    目前，其他較crizotinib具更強結合力的ALK抑制劑也正在研發(fā)過程中，有望為將來肺癌的治療提供更多的選擇。而在各國學者的努力下，圍繞ALK融合型肺癌亞型的鑒定，靶向患者檢測技術的建立，ALK抑制劑的研發(fā)、相關耐藥機制和耐藥后治療策略等一系列科學問題正得到快速的確立、發(fā)現(xiàn)和研究�？梢�，有關ALK的一系列科學進展速度之快令人稱贊，這些探索都將為最終真正根治這種分子亞型的腫瘤提供各種條件。