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抗炎 藥理學(xué)進(jìn)展

2015-01-29 17:11  來(lái)源:醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)    打印 | 收藏 |
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抗炎藥物藥理學(xué)進(jìn)展:

l9世紀(jì)末,化學(xué)工業(yè)的興起,Ehrlich化學(xué)治療概念的建立醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)搜集整理, 為20世紀(jì)初化學(xué)藥物的合成和進(jìn)展奠定了基礎(chǔ)。例如早期的含銻、砷的有機(jī)藥物用于治療錐蟲(chóng)病、阿米巴病和梅毒等。在此基礎(chǔ)上發(fā)展用于治療瘧疾和寄生蟲(chóng)病的化學(xué)藥物。

20世紀(jì)30年代中期發(fā)現(xiàn)百浪多息和磺胺后,合成了一系列磺胺類(lèi)藥物。1940年青霉素療效得到肯定,β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素得到飛速發(fā)展。化學(xué)治療的范圍日益擴(kuò)大,已不根于細(xì)茵感染的疾病。隨著1940年woods和FildeS抗代謝學(xué)說(shuō)的建立,不僅闡明抗菌藥物的作用機(jī)理,也為尋找新藥開(kāi)拓了新的途徑。例如根據(jù)抗代謝學(xué)說(shuō)發(fā)現(xiàn)抗腫搐藥·利尿藥和抗瘧藥等。藥物結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系的研究也隨之開(kāi)展,為創(chuàng)制新藥和先導(dǎo)物提供了重要依據(jù)。30比~40年代發(fā)現(xiàn)的化學(xué)藥物最多,此時(shí)期是藥物化學(xué)發(fā)展史上的豐收時(shí)代。

進(jìn)人50年代后,新藥數(shù)量不及初階段,藥物在機(jī)體內(nèi)的作用機(jī)理和代謝變化逐步得到闡明,導(dǎo)致聯(lián)系生理、生化效應(yīng)和針對(duì)病因?qū)ふ倚滤?middot;改進(jìn)了單純從藥物的顯效基團(tuán)或基本結(jié)構(gòu)尋找新藥的方法。例如利用潛效(Latentiation)和前藥(Prodrug)概念,設(shè)計(jì)能降低毒副作用和提高選擇性的新化合物。1952年發(fā)現(xiàn)治療精神分裂癥的氯丙嗪后·精神神經(jīng)疾病的治療,取得突破性的進(jìn)展。非甾體抗炎藥是60年代中期以后研究的活躍領(lǐng)域,一系列抗炎新藥先后上市。

60年代以后構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)展很快,已由定性轉(zhuǎn)向定量方面。定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進(jìn)行分析計(jì)算,建立合理的數(shù)學(xué)模型,研究構(gòu)-效之間的量變規(guī)律,為藥物設(shè)計(jì)、指導(dǎo)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。QSAR常用方法有Hansch線性多元回歸模型,F(xiàn)ree-WilSon加合模型和Kier分子連接性等。所用的參數(shù)大多是由化合物二維結(jié)構(gòu)測(cè)得,稱(chēng)為二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR)。50~60年代是藥物化學(xué)發(fā)展的重要時(shí)期70年代迄今,對(duì)藥物潛在作用靶點(diǎn)進(jìn)行深入研究,對(duì)其結(jié)構(gòu)、功能逐步了解。另外,分子力學(xué)和量子化學(xué)與藥學(xué)科學(xué)的滲透,X衍射、生物核磁共振、數(shù)據(jù)庫(kù)、分子圖形學(xué)的應(yīng)用,為研究藥物與生物大分子三維結(jié)構(gòu),藥效構(gòu)象以及二者作用模式,探索構(gòu)效關(guān)系提供了理論依據(jù)和先進(jìn)手段,現(xiàn)認(rèn)為SD-QSAR與基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)方法相結(jié)合,將使藥物設(shè)計(jì)更趨于合理化。

對(duì)受體的深入研究·尤其許多受體亞型的發(fā)現(xiàn),促進(jìn)了受體激動(dòng)劑和秸抗劑的發(fā)展,尋找特異性地僅作用某一受體亞型的藥物,可提高其選擇性。如β和α腎上腺素受體及其亞型阻滯劑是治療心血管疾病的常用藥物;組胺H2受體阻滯劑能治療胃及十二指腸潰瘍。內(nèi)源性腦啡酞類(lèi)對(duì)阿片受體有激動(dòng)作用,因而呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛活性,目前阿片受體有多種亞型(如δεγηκ等)為設(shè)計(jì)特異性鎮(zhèn)痛藥開(kāi)拓了途徑。

酶是高度特異性的蛋白質(zhì),生命活動(dòng)許多是由酶催化的生化反應(yīng),故具有重要的生理生化活性。隨著對(duì)酶的三維結(jié)構(gòu)、活性部位的深入研究,以酶為記點(diǎn)進(jìn)行的酶抑制劑研究,取得很大進(jìn)展。例如通過(guò)干擾腎素(Renin)-血管緊張素(Angiotensin)-醛固醇(Aldosterone)系統(tǒng)調(diào)節(jié)而達(dá)到降壓效用的血管緊張汞轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑,是7O年代中期發(fā)展起來(lái)的降壓藥。一系列的ACE抑制劑如卡托普利、依那普利·賴諾普利等已是治療高血壓、心力衰竭的重要藥物。3羥基-3-甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,對(duì)防治動(dòng)脈粥樣硬化、降血脂有較好的療效。噻氯匹定可抑制血栓素合成酶·用于防治血栓形成。

離子通道類(lèi)似于活化酶存在于機(jī)體的各種組織,參與調(diào)節(jié)多種生理功能。7O年代末發(fā)現(xiàn)的一系列鈣拮抗劑(Calcium Antagonists)是重要的心腦血管藥,其中二氫砒錠啶類(lèi)研究較為深入·品種也較多,各具藥理特點(diǎn)。近年發(fā)現(xiàn)的鉀通通調(diào)控劑為尋找抗高血壓、抗心紋痛和I類(lèi)抗心律失常藥開(kāi)辟了新的途徑。

細(xì)胞癌變認(rèn)為是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無(wú)限增殖所引起的,因此可將癌基因作為記點(diǎn),利用反義技術(shù)(antisense technology)抑制細(xì)胞增殖的方法,可設(shè)計(jì)新型抗癌藥。

8O年代初諾氟沙星用于臨床后,迅速掀起喹諾酮類(lèi)抗菌藥的研究熱潮,相繼合成了一系列抗菌藥物,這類(lèi)抗菌藥和一些新抗生素的問(wèn)世,認(rèn)為是合成抗菌藥發(fā)展史上的重要里程碑。

尋找內(nèi)源性活性物質(zhì)是藥物化學(xué)研究的內(nèi)容之一,近年來(lái)發(fā)現(xiàn)許多活性多肽和細(xì)胞因子·如心鈉素(ANF)是8O年代初從鼠心肌勻漿分離出的心房肽,具有很強(qiáng)的利尿、降壓和調(diào)節(jié)心律的作用,內(nèi)皮舒張因子(EDRF)NO是同時(shí)期證實(shí)由內(nèi)皮細(xì)胞分泌具有舒張血管作用的物質(zhì),其化學(xué)本質(zhì)后證實(shí)是一氧化氮(Ho)。它是調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能的細(xì)胞信使分子,參與機(jī)體的多種生理作用,9O年代后,有關(guān)NO的研究已成國(guó)際的熱點(diǎn)。NO供體和NO合酶抑制劑的研究正方興未艾,將為心血管抗炎藥等開(kāi)拓新的領(lǐng)域。

生物技術(shù)(生物工程)是近2O年發(fā)展的高新技術(shù),醫(yī)藥生物技術(shù)已成為新興產(chǎn)業(yè)和經(jīng)濟(jì)生長(zhǎng)點(diǎn)。9O年代初以來(lái)上市的新藥中,生物技術(shù)產(chǎn)品占有較大的比例,并有迅速上升的趨勢(shì)。通過(guò)生物技術(shù)改造傳統(tǒng)制藥產(chǎn)業(yè)可提高經(jīng)濟(jì)效益,利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物-乳腺生物反應(yīng)器研制、生產(chǎn)藥品,將是21世紀(jì)生物技術(shù)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。

近年來(lái)發(fā)展的組合化學(xué)技術(shù),能合成數(shù)量眾多的結(jié)相關(guān)的化合物,建立有序變化的多樣性分子庫(kù),進(jìn)行集約快構(gòu)速篩選,這種大量合成和高通量篩選,無(wú)疑對(duì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和提高新藥研究水平都具有重要意義。

70-90年代,新理論、新技術(shù)、學(xué)科間交叉淮透形成的新興學(xué)科,都促進(jìn)了藥物化學(xué)的發(fā)展,認(rèn)為是藥物化學(xué)承前啟后,繼往開(kāi)來(lái)的關(guān)鍵時(shí)代。

人們認(rèn)為20世紀(jì)中、后期藥物化學(xué)的進(jìn)展和大量新藥上市,歸納為三方面主要原因:(l)生命科學(xué),如結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、基因?qū)W和生物技術(shù)的進(jìn)展,為發(fā)現(xiàn)新藥提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐(2)信息科學(xué)的突飛猛進(jìn),如生物信息學(xué)的建立,生物芯片的研制,各種信息效據(jù)庫(kù)和信息技術(shù)的應(yīng)用,可便捷地檢索和搜尋所需安的文獻(xiàn)資料,研究水平和效率大為提高;(3)制藥企業(yè)為了爭(zhēng)取國(guó)際市場(chǎng),投入大且資金用于新藥研究和開(kāi)發(fā)(R&D),新藥品種不斷增加,促進(jìn)了醫(yī)藥工業(yè)快速發(fā)展。

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