概述

Cushing綜合征（Cushing‘ssyndrome）是指各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質激素（主要是皮質醇）所致病癥的總稱，其中最多見者為垂體促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌亢進所引起的臨床類型，稱為Cushing?。–ushing’sdisease）。本癥多見于成年人和女性。男性與女性之比為1：2.5.發(fā)病年齡以20-40歲居多。

病因和臨床特點

Cushing綜合征的病因分類如下：

1.依賴ACTH的Cushing綜合征可為：①Cushing?。褐复贵wACTH分泌過多，伴腎頗增生。垂體多有微腺瘤，少數(shù)為大腺瘤，也有未能發(fā)現(xiàn)腫瘤者；②異位ACTH綜合征：系垂體以外腫瘤分泌大量ACTH，伴腎上腺皮質增生。

2.不依賴ACTH的Cushing綜合征包括：①腎上腺皮質腺瘤；②腎上腺皮質癌；③不依賴ACTH性雙側性腎上腺小結節(jié)性增生，又稱Meador綜合征，可伴或不伴Carney綜合征；④不依賴ACTH性雙側腎上腺大結節(jié)性增生。

各種類型的病因和臨床特點如下

一、依賴垂體ACTH的Cushing病最常見，約占Cushing綜合征的70%，多見于成人，女性多于男性，兒童、青少年亦可患病。垂體病變最多見者為ACTH微腺瘤（直徑＜10mm），約見于80%Cushing病患者。其發(fā)病環(huán)節(jié)，大部分病例在垂體，切除微腺痛可治愈；其余為下丘腦功能失調，切除微腺瘤后仍可復發(fā)。ACTH微腺瘤并非完全自主性，仍可被大劑量外源性糖皮質激素抑制，也可受CRH（ACTH釋放素）和（或）血管加壓素興奮。約10%患者為ACTH大腺瘤，臨床上出現(xiàn)垂體瘤占位的癥狀及視交叉受壓迫的表現(xiàn)，蝶鞍受侵蝕，并可有鞍外伸展；其中一部分為侵襲性，侵犯鄰近組織，少數(shù)為惡性腫瘤，伴遠處轉移。少數(shù)患者垂體無腺瘤，而呈ACTH細胞增生，可能原因為下丘腦功能紊亂，CRH分泌過多，或是蝶鞍附近神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或其他部位腫瘤分泌CRH.雙側腎上腺皮質彌漫性增生，主要是產(chǎn)生糖皮質激素的束狀帶細胞增生肥大，有時分泌雄激素的網(wǎng)狀帶細胞亦增生。一部分患者呈大結節(jié)性增生，結節(jié)直徑一般在0.4cm以上。此類患者的病程較長，發(fā)病年齡較彌漫性增生ACTH，大多數(shù)患者約大10歲。一部分患者大劑量地塞米松抑制試驗不能得到滿意抑制；而對外源性ACTH，大多數(shù)患者有反應。有學者認為此型在長期ACTH興奮下腎上腺皮質由彌散性增生轉為大結節(jié)性增生，后者逐漸變?yōu)樽灾餍?，不依賴ACTH。

二、異位ACTH綜合征異位ACTH綜合征是由于垂體以外的惡性腫瘤產(chǎn)生ACTH，刺激腎上腺皮質增生，分泌過量的皮質類固醇所致。引起異位ACTH綜合征的腫瘤，按發(fā)病率的順序為：小細胞性肺癌、支氣管類癌、胸腺癌、胰腺癌（胰島細胞癌、類癌）、嗜鉻細胞瘤神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)節(jié)細胞瘤、甲狀腺髓樣癌及其他較少見的腫瘤（如卵巢、睪丸、前列腺、乳腺、甲狀腺、腎、膽囊、食管、胃、闌尾、胚管等）.臨床上可分為二型：①緩慢發(fā)展型：腫瘤惡性度較低，如類癌，病史可數(shù)年，臨床表現(xiàn)及實驗室檢查類似依賴垂體ACZH的Cushing?。虎谘杆龠M展型：腫瘤惡性度高，發(fā)展快，臨床不出現(xiàn)典型Cushing綜合征表現(xiàn)，如前述的重型，血ACTH、血、尿皮質醇升高特別明顯。

三、腎上腺皮質腺瘤約占Cushing綜合征的15%～20%.多見于成人，男性相對較多見。腺瘤呈圓形或橢圓形，直徑大多3～4cm，一般重40g左右，包膜完整，切面呈黃色或褐黃色，含透明細胞和顆粒細胞。起病緩慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表現(xiàn)較少。

四、腎上腺皮質癌約占Cushing綜合征的5%以下，病情重，進展快。瘤體積大，多在100g以上，直徑5-6cm甚至更大，切面常見出血、壞死，有異型腺癌細胞和核分裂，腫瘤浸潤可穿過包膜，晚期可轉移至淋巴結、肺、肝等處。臨床上有重度Cushing綜合征表現(xiàn)，伴顯著高血壓、低血鉀，可同時產(chǎn)生雄激素，女性表現(xiàn)為多毛、痤瘡、陰蒂肥大；可有腹痛、背痛、側腹痛，體檢有時可觸及腫塊，左側者可使腎下移，轉移至肝者伴肝大。

五、不依賴ACTH性雙側性腎上腺小結節(jié)性增生又稱Meador綜合征或原發(fā)性色素性結節(jié)性腎上腺病?；颊叨鄡和蚯嗄辏徊糠志徍蛣t臨床表現(xiàn)同一般Cushing綜合征；另一部分為家族性顯性遺傳，伴面、頸、軀干皮膚及口唇、結膜、鞏膜著色斑及藍痣，還可伴有皮膚、乳房、心房粘液瘤，睪丸腫瘤，垂體生長激素瘤等，稱為Carney綜合征。患者血中ACTH低或測不到，大劑量地塞米松不能抑制。腎上腺體積正?；蜉p度增大。含許多結節(jié)，小者僅顯微鏡下可見到，大者直徑5mm以上，多為棕色或黑色，少數(shù)黃棕色、藍黑色，結節(jié)由大細胞組成，胞漿嗜酸性，含棕色脂褐質，核大，常為多形性，超微結構示細胞類似束狀帶細胞。結節(jié)以外細胞為典型的胞漿明亮的萎縮細胞。

發(fā)病機制為：①遺傳：連鎖分析顯示相關基因位于2p16，此基因的功能可能為一原癌基因，某種生長因子或持續(xù)激活的生長因子受體或受體后效應器發(fā)生突變，也可能為抑瘤基因突變失去功能；②免疫：有報道部分患者血中可檢測到興奮類固醇合成、促腎上腺細胞生長的免疫球蛋白，但未發(fā)現(xiàn)有其他自身免疫病存在。

六、不依賴ACTH性雙側腎上腺大結節(jié)性增生雙側腎上腺增大，重量由24g到500g或更大，含有多個直徑在5mm以上的良性結節(jié)，一般為非色素性，少數(shù)為色素性。病因尚不明確，垂體CT、MRI無異常發(fā)現(xiàn)，有個別病例查到興奮性G蛋白（Gs）的α亞基因發(fā)生興奮性的體細胞突變；個別病例清晨血漿皮質醇不高，但在進食后增高，認為是由于抑胃肽促進皮質醇分泌；個別病例注射血管加壓素后血漿皮質醇增加一倍，已知正常腎上腺皮質細胞上有加壓素V1a型受體的表達。

臨床表現(xiàn)

Cushing綜合征有數(shù)種類型：

①典型病例：表現(xiàn)為向心性肥胖、滿月面、多血質、紫紋等，多為垂體性Cushing病、腎上腺腺瘤、異位ACTH綜合征中的緩進型；

②重型：主要特征為體重減輕、高血壓、浮腫、低血鉀性堿中毒，由于癌腫所致重癥，病情嚴重，進展迅速，攝食減少；

③早期病例：以高血壓為主，肥胖，向心性不夠顯著。全身情況較好，尿游離皮質醇明顯增高；

④以并發(fā)癥為主就診者，如心衰、腦卒中、病理性骨折、精神癥狀或肺部感染等，年齡較大，Cushing綜合征易被忽略；

⑤周期性或間歇性：機制不清病因難明，一部分病例可能為垂體性或異ACTH性。

典型病例的表現(xiàn)如下：

一、向心性肥胖、滿月臉、多血質面圓而呈暗紅色，胸、腹、頸、背部脂肪甚厚。至疾病后期，因肌肉消耗，四肢顯得相對瘦小。多血質與皮膚菲薄。微血管易透見，及有時與紅細胞數(shù)、血紅蛋白增多有關（皮質醇刺激骨髓）.

二、全身及神經(jīng)系統(tǒng)肌無力，下蹲后起立困難。常有不同程度的精神、情緒變化，如情緒煩躁、失眠，嚴重者精神變態(tài)，個別可發(fā)生類偏狂。

三、皮膚表現(xiàn)皮膚薄，微血管脆性增加，輕微損傷即可引起瘀斑。下腹兩側、大腿外側等處出現(xiàn)紫紋（紫紅色條紋，由于肥胖、皮膚薄、蛋白分解亢進、皮膚彈性纖維斷裂所致），手、腳、指（趾）甲、肛周常出現(xiàn)真菌感染。異位ACTH綜合征者及較重Cushing病患者皮膚色素沉著加深。

四、心血管表現(xiàn)高血壓常見，與腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，對血管活性物質加壓反應增強、血管舒張系統(tǒng)受抑制及皮質醇可作用于鹽皮質激素受體等因素有關。同時，常伴有動脈硬化和腎小動脈硬化。長期高血壓可并發(fā)左心室肥大、心力衰竭和腦血管意外。由于凝血功能異常、脂代謝素亂，易發(fā)生動靜脈血栓，使心血管并發(fā)癥發(fā)生率增加。

五、感染抵抗力減弱長期皮質醇分泌增多使免疫功能減弱，到達炎癥區(qū)病灶的單核細胞減少，巨噬細胞對抗原的固定、吞噬和殺傷能力減弱；中性粒細胞向血管外炎癥區(qū)域的移動行減少，其運動能力、吞噬作用減弱；抗體的形成也可受到阻抑。肺部感染多見；化膿性細胞感染不容易局限化，可發(fā)展成蜂窩織炎、菌血癥、敗血癥?；颊咴诟腥竞螅装Y反應往往不是著，發(fā)熱不高，易于漏診而造成嚴重后果。

六、性功能障礙女性患者由于腎上腺雄激素產(chǎn)生過多以及皮質醇對垂體促性腺激素的抑制作用，大多出現(xiàn)月經(jīng)減少、不規(guī)則或停經(jīng)。痤瘡常見。明顯男性化（乳房萎縮、生須、喉結增大、陰蒂肥大）者少見，如出現(xiàn)，要警惕腎上腺癌。男性患者性欲可減退，陰莖縮小，睪丸變軟。此與大量皮質醇抑制垂體促性腺激素有關。

七、代謝障礙大量皮質醇促進肝糖原異生，并拮抗胰島素的作用，減少外周組織對葡萄糖的利用，肝葡萄糖輸出增加，引起糖耐量減低，部分患者出現(xiàn)類固醇性糖尿病。明顯的低血鉀性堿中毒主要見于腎上腺皮質癌和異位ACTH綜合征。低血鉀使患者乏力加重，引起腎膿縮功能障礙。部分患者因潴鈉而有輕度水腫。病程較久者出現(xiàn)骨質疏松，脊椎可發(fā)生壓縮畸形，身材變矮，有時呈佝僂、骨折。兒童患者生長發(fā)育受抑制。

疾病概述病因病理臨床表現(xiàn)檢查檢驗診斷鑒別并發(fā)癥治療預后預防實驗室及其他檢查

一、血常規(guī)血紅蛋白、紅細胞計數(shù)略升高，白細胞略增多，中性粒細胞百分數(shù)偏高，淋巴細胞偏低，嗜酸細胞直接計數(shù)＜50／mm³。

二、生化檢查部分病例血鈉增高，鉀降低，氯降低并堿中毒。大部分病例葡萄糖耐量試驗呈糖尿病曲線，部分病例空腹血糖升高或并有糖尿。

三、血漿皮質醇血漿皮質醇的分泌有明顯的晝夜變化：于清晨達最高峰（10±2.1μg／dl），以后逐漸下降，下午4時平均值約4.7±1.9μg/dl，晚上入睡前至最低水平。若每4小時測定1次血漿皮質醇濃度并標在座標上連成一曲線，應呈V型。而皮質醇癥時其血漿濃度可＞30μg/dl，并失去V型的變化曲線規(guī)律。

四、尿中17羥皮質類固醇均超過正常值（正常值男性5～15mg/24h，女性4～10mg/24h）。尿中17酮類固醇可正常或略升高。如有顯著增高，甚至＞50mg/24h，應注意有癌腫可能（正常值男性6～18mg／24h，女性4～13mg／24h）。

五、小劑量地塞米松試驗每6小時口服地塞米松0.5mg，或每小時服0.75mg，連服2天，第二天尿17羥不能被抑制到對照值的50%以下，或游離皮質醇不能抑制在55nmol/24h以下；也可做一次口服地塞米松法：測第一日血漿皮質醇作為對照值，當天午夜口服地塞米松1mg，次日晨血漿皮質醇不受明顯抑制，不低于對照值的50%.

疾病概述病因病理臨床表現(xiàn)檢查檢驗診斷鑒別并發(fā)癥治療預后預防鑒別診斷

1、肥胖癥肥胖癥患者可有高血壓、糖耐量減低、月經(jīng)少或閉經(jīng)，腹部可有條紋（大多數(shù)為白色，有時可為淡紅色，但較細）。尿游離皮質醇不高，血皮質醇晝夜節(jié)律保持正常。

2、酗酒兼有肝損害者可出現(xiàn)假陽性庫欣綜合征，包括臨床癥狀，血、尿皮質醇分泌增高，不能被小劑量地塞米松抑制，在戒酒一周后生化異常即消失。

3、抑郁癥患者尿游離皮質醇、17-羥、17-酮可增高，也不能被地塞米松正常的抑制，但無庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)。

治療

（一）手術療法1.垂體腫瘤摘除適用于由垂體腫瘤所致的雙側腎上腺皮質增生，尤其伴有視神經(jīng)受壓癥狀的病例更為適宜。但手術常不能徹底切除腫瘤，并可影響垂體其它的內(nèi)分泌功能。如手術切除不徹底或不能切除者，可作垂體放射治療。如出現(xiàn)垂體功能不足者應補充必要量的激素。由垂體微腺瘤引起的雙側腎上腺皮質增生可通過鼻腔經(jīng)蝶骨借助于顯微外科技術作選擇性垂體微腺瘤切除。手術創(chuàng)傷小，不影響垂體功能，而且屬病因治療，故效果好。此法已被廣泛采用。如微腺瘤切除不徹底，則術后病情不緩解；如微腺瘤為下丘腦依賴性的，術后可能會復發(fā)。

2.腎上腺皮質腫瘤摘除適用于腎上腺皮質腺瘤及腎上腺皮質腺癌。如能明確定位，可經(jīng)患側第11肋間切口進行。如不能明確定位，則需經(jīng)腹部或背部切口探查雙側腎上腺。腎上腺皮質腺瘤摘除術較簡單，但腎上腺皮質腺癌者常不能達到根治。由于腫瘤以外的正常腎上腺呈萎縮狀態(tài)，故術前、術后均應補充皮質激素。術后尚可肌注ACTH20u／d，共2周，以促進萎縮的皮質功能恢復。術后激素的維持需達3個月以上，然后再逐步減量至停服。

3.雙側腎上腺摘除適用于雙側腎上腺皮質增生病例。其方法有①雙側腎上腺全切除：優(yōu)點是控制病情迅速，并可避免復發(fā)；缺點是術后要終身補充皮質激素，術后易發(fā)生Nelson癥（垂體腫瘤＋色素沉著）。②一側腎上腺全切除，另一側腎上腺次全切除：由于右側腎上腺緊貼下腔靜脈，如有殘留腎上腺增生復發(fā)，再次手術十分困難，故一般作右側腎上腺全切除。左側殘留腎上腺應占全部腎上腺重量的5%左右。殘留過多，則復發(fā)率高。殘留過少或殘留腎上腺組織血供損傷，則出現(xiàn)腎上腺皮質功能不全或Nelson癥。故術中應注意勿損傷其血供。由于腎上腺血供是呈梳狀通向其邊緣，故殘留的組織應是邊緣的一小片組織。有的作者采用一側腎上腺全切除加垂體放療，但常無效或有復發(fā)。

在作腎上腺手術時，應注意以下幾點：

①切口的選擇：可經(jīng)第11肋間切口進行，但術中需更換體位，部分腎上腺皮質腺瘤病人誤診為腎上腺皮質增生時，則發(fā)生困難。病人肥胖，經(jīng)腹部探查雙側腎上腺較困難。比較合適的是病人全麻下取俯臥位，經(jīng)背部八字切口（Nagamatsu切口，或經(jīng)第11肋切口探查。一般先探查右側，如發(fā)現(xiàn)右側腎上腺增生（雙側腎上腺增生）或萎縮（左側腎上腺皮質腺瘤），則需再探查左側腎上腺。如發(fā)現(xiàn)右側腎上腺皮質腺瘤則可作腺瘤摘除，不需再探查左側。巨大的腎上腺腺癌可選用胸腹連合切口進行手術。

②皮質激素的補充：皮質醇癥患者體內(nèi)皮質醇分泌處于一高水平，術后皮質醇水平驟降易導致急性腎上腺皮質功能不足所致的危象。其臨床表現(xiàn)為休克、心率快、呼吸急促、紫紺、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、高熱、昏迷甚至死亡。故于術前、術中和術后均應補充皮質激素以預防。一旦危象發(fā)生，應快速靜脈補充皮質激素，糾正水電解質紊亂以及對癥處理。情緒波動、感染以及某些手術并發(fā)癥可誘發(fā)危象發(fā)生，并有時會混淆診斷（如氣胸、出血等），應予注意避免發(fā)生。

以上補充的皮質激素量雖已超過正常生理分泌量，但由于術前患者皮質醇分泌處于一很高水平，故部分病例仍可發(fā)生危象。由于術后危象大多發(fā)生于手術后2天之內(nèi)，故術日及術后2天再靜脈補充氫化可的松100～200mg/d，從而使危象的發(fā)生大大減少。如疑有危象或有手術并發(fā)癥，均應加大皮質激素用量。皮質激素的長期維持量是醋酸可的松25～37.5mg/d（為正常生理需要量）。腺瘤患者一般需維持3～6個月后停藥，雙側腎上腺全切除者需終生服藥。如病人有其它疾病、感染及拔牙等手術時，應增大激素用量。如有腹瀉及不能進食時，應改成肌注用藥。病人應隨身攜帶診斷書，隨時供醫(yī)生參考。腎上腺腺瘤及腎上腺大部切除患者在病情穩(wěn)定后可逐步停藥。停藥前如需測定體內(nèi)皮質醇分泌水平，可停服醋酸可的松，改服氟美松（0.75mg氟美松相當于25mg醋酸可的松）1～2周，再測24小時尿17羥、17酮的排出量。因氟美松不影響尿中17羥、17酮類固醇的測定，故所測得的17羥、17酮類固醇表示體內(nèi)皮質醇的分泌水平。如已接近正常，則可逐步減量停藥。如水平極低，則仍繼續(xù)改服醋酸可的松維持。有作者報道將切除的腎上腺切成小塊，埋植在縫匠肌或腸系膜中治療手術后腎上腺皮質功能低下，獲得一定療效。經(jīng)放射性核素標記膽固醇掃描證明移植區(qū)確有放射性濃集，尿17-羥類固醇排出量也有升高，部分病例可停服或減少皮質激素的維持量。如有皮質功能亢進者，可局部作一較小手術切除之。由于腎上腺動脈細小，帶血管的自體腎上腺移植有一定困難。

③Nelson癥的處理：腎上腺全切除后，垂體原有的腺瘤或微腺瘤可繼續(xù)增大，壓迫視神經(jīng)，引起視力障礙。垂體分泌的促黑色素激素引起全身皮膚粘膜色素沉著，甚至呈古銅色。垂體腺瘤摘除術可以挽救視力，垂體局部放療可以抑制腫瘤的生長。中醫(yī)中藥對緩解色素沉著也有一定療效。

（二）非手術療法1.垂體放射治療有20%病例可獲持久療效。但大多數(shù)病例療效差且易復發(fā)，故一般不作首選。醫(yī)。學教育網(wǎng)搜集整理垂體放療前必須確定腎上腺無腫瘤。

2.藥物治療副作用大，療效不肯定。主要適用于無法切除的腎上腺皮質腺癌病例。

①二氯二苯二氯乙烷

可使腎上腺皮質網(wǎng)狀帶和束狀帶細胞壞死。適用于已轉移和無法根治的功能性或無功能性的皮質癌。但有嚴重的胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，并可導致急性腎上腺皮質功能不足。治療劑量4～12g／d，從小劑量開始漸增到維持量，并根據(jù)病人忍受力和皮質功能情況調節(jié)。

②甲吡酮

是11β-羥化酶抑制劑?？梢种?1-去氧皮質醇轉化為皮質醇、11-去氧皮質酮轉化為皮質酮，從而使皮質醇合成減少。副作用小，主要為消化道反應。但作用暫時，只能起緩解癥狀的作用。一旦皮質醇分泌減少刺激ACTH的分泌，可克服其阻斷作用。

③氨基導眠能

可抑制膽固醇合成孕烯醇酮。輕型腎上腺皮質增生癥服1～1.5g/d，嚴重者1.5～2g/d可控制癥狀。但需密切隨訪皮質激素水平，必要時應補充小劑量的糖皮質激素和鹽皮質激素，以免發(fā)生腎上腺皮質功能不足現(xiàn)象。

④賽庚啶

是血清素的競爭劑，而血清素可興奮丘腦-垂體軸而釋放ACTH，故賽庚啶可抑制垂體分泌ACTH。適用于雙側腎上腺增生病例的治療。劑量由8mg/d逐漸增加到24mg/d.在雙側腎上腺全切除或次全切除術后皮質功能不足的情況下，一方面補充皮質激素，一方面服用賽庚啶能減少垂體瘤的發(fā)生機會。其它尚報告溴隱亭、腈環(huán)氧雄烷（trilostane）等藥物亦有一定療效。

預后

及時有效的治療，病情可在數(shù)月后逐漸好轉，向心性肥胖等癥狀減輕，尿糖消失，月經(jīng)恢復，甚至可懷孕。精神狀態(tài)也有所好轉，血壓下降。長期慢性發(fā)作的病人，如腎臟血管已有不可逆性損害，則血壓不易恢復正常。癌的療效取決于是否早期發(fā)現(xiàn)及能否完全切除。腺瘤如早期切除，預后良好。Cushing病患者治療后的療效不一，應定期觀察有無復發(fā)，或有無腎上腺皮質功能不足。如患者皮膚色素沉著逐漸加深，提示有Nelson綜合征的可能。