自青霉素問世以來，抗生素成為治療細菌感染的重要手段，但隨著細菌耐藥問題的日趨嚴重，如何合理應(yīng)用抗生素，提高其治療效果，降低其毒副作用，從而延緩細菌耐藥性的出現(xiàn)與發(fā)展，成為各科醫(yī)師共同關(guān)注的焦點。

　　在以往二三十年間，相當多醫(yī)師認為，聯(lián)合應(yīng)用抗生素可降低每種藥物使用劑量，且不易引發(fā)耐藥，因此在進行抗感染治療時傾向于聯(lián)合使用多種抗生素。在某些感染性疾病的治療中，這一策略亦取得了顯著效果，如聯(lián)合化療方案有效降低了結(jié)核桿菌對利福平的耐藥性。

　　近年來，隨著新型抗菌藥物的研發(fā)，單藥治療因其有效的抗菌活性、更少的毒副作用及方便的給藥途徑，臨床應(yīng)用呈逐漸上升趨勢。

　　近期，一些研究對抗生素聯(lián)合用藥和單藥治療策略進行了重新評估。幾項薈萃分析提示，在一些感染性疾病如草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎和銅綠假單胞菌感染性膿毒癥中，聯(lián)合用藥與單藥治療的臨床療效無顯著差異。

　　本報特約北京大學第一醫(yī)院肖永紅教授與北京積水潭醫(yī)院趙斌教授分別從抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)，臨床常見感染性疾病抗菌藥物聯(lián)合和單藥治療的對比分析等角度，分析抗菌藥物聯(lián)用與單藥治療的是與非，詳見A10-A12版。

　　抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論與實踐

　　北京大學第一醫(yī)院肖永紅

　　臨床上，聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物是應(yīng)對耐藥菌或多重感染等的常用方法。

　　由于對抗菌藥物的藥效學、藥代動力學和安全性等認識不足，聯(lián)合用藥常存在用藥指征過寬、聯(lián)合藥物種類過多和方式不當（如抗菌譜及抗菌活性基本相同的兩種藥物聯(lián)用）等問題。

　　抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論與原則

　　抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用主要指將兩種抗菌機制或抗菌譜不同的藥物同時用于治療同一種感染，如阿莫西林與阿奇霉素聯(lián)合治療社區(qū)獲得性肺炎（CAP）。

　　對同一患者同時應(yīng)用多種抗菌藥物治療其罹患的不同感染，不屬嚴格意義的聯(lián)合用藥，而屬合并用藥，如對合并細菌、真菌感染的艾滋病患者同時行抗細菌與真菌治療。

　　抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用對藥物抗菌活性與抗菌譜、細菌耐藥性及不良反應(yīng)均會產(chǎn)生影響。

　　抗菌活性與抗菌譜體外研究顯示，兩種不同類型抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同、相加、拮抗與無關(guān)四種結(jié)果。將各種抗菌藥物在聯(lián)合后與聯(lián)合前的最低抑菌濃度（MIC）比值相加所得的聯(lián)合抗菌分數(shù)（FIC）是評估聯(lián)合用藥結(jié)果的指標，F(xiàn)IC＜0.5、0.5～1、1～2和≥2分別表示存在上述四種結(jié)果。

　　臨床用藥的目的在于獲得協(xié)同與相加效果。研究顯示，氨基糖苷類與β-內(nèi)酰胺類藥物、磺胺與甲氧芐啶、兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同效果，而其他抗菌藥物聯(lián)合的藥效學結(jié)果尚難確定。

　　擴大抗菌譜亦是聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的目的之一，尤其是針對嚴重或多重細菌混合感染等情況。例如，繼發(fā)性腹膜炎存在革蘭陰性桿菌與厭氧菌混合感染的可能，臨床可選用頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑治療；CAP可能存在非典型病原體混合感染，可選青霉素類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類。在上述情況下，可不考慮兩藥聯(lián)合的可能拮抗作用。

　　細菌耐藥性理論上，聯(lián)合用藥可減少細菌耐藥。

　　細菌耐藥機制之一是抗菌靶位自發(fā)變異與抗菌藥物的篩選。通常，細菌對單一抗菌藥物耐藥變異率為10-8左右，對兩種藥物產(chǎn)生耐藥的理論幾率為10-16，這將使耐藥所需細菌數(shù)量超過實際感染細菌量，可避免細菌耐藥產(chǎn)生。

　　但錯誤的聯(lián)合用藥亦會導致多重耐藥菌的出現(xiàn)，如階梯式逐步聯(lián)合抗結(jié)核治療易導致多重耐藥、甚至全耐藥結(jié)核菌產(chǎn)生。

　　不良反應(yīng)聯(lián)合用藥的協(xié)同效果可減少單一藥物劑量，避免劑量過大所致不良反應(yīng)。如兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶。

　　抗菌藥物聯(lián)合的臨床應(yīng)用

　　感染性心內(nèi)膜炎20世紀70年代，β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類藥物治療感染性心內(nèi)膜炎的研究表明，頭孢唑啉聯(lián)合阿米卡星可提高對金黃色葡萄球菌的殺菌速度，奈夫西林聯(lián)合慶大霉素可協(xié)同清除動物心內(nèi)膜贅生物中細菌。上述藥物產(chǎn)生協(xié)同效果的可能機制是，β-內(nèi)酰胺類破壞細菌細胞壁，使細菌對氨基糖苷類藥物的通透性增加。

　　德林科維奇（Drinkovic）等研究顯示，對金黃色葡萄球菌感染所致自體瓣膜心內(nèi)膜炎，單一與聯(lián)合抗菌藥物使贅生物內(nèi)細菌陰轉(zhuǎn)率無顯著差異。對人工瓣膜心內(nèi)膜炎，后者較前者更易清除細菌。

　　法拉格斯（Galagas）等發(fā)現(xiàn)，與單獨使用β-內(nèi)酰胺類相比，β-內(nèi)酰胺類與慶大霉素聯(lián)合治療的有效率、患者死亡率、外科手術(shù)率及復發(fā)率均無顯著差異，但后一組患者發(fā)生腎功能損害的概率顯著高于前者。

　　社區(qū)獲得性肺炎目前，治療CAP是否需要β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物以覆蓋非典型病原體的觀點也不統(tǒng)一。

　　弗賴（Frei）等對美國2453例CAP患者進行了回顧性分析，結(jié)果表明，在初始時是否使用針對非典型病原菌的藥物對臨床療效無影響。

　　邁蒙（Maimon）等對13項CAP相關(guān)研究（共4314例患者）進行薈萃分析，結(jié)果顯示，與單用氟喹諾酮類或β-內(nèi)酰胺類藥物相比，β-內(nèi)酰胺與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合治療的效果無顯著差異，這提示治療CAP不必常規(guī)使用β-內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物。但兩者聯(lián)合治療伴膿毒癥的肺炎鏈球菌肺炎的效果優(yōu)于β-內(nèi)酰胺單藥，可顯著降低患者死亡率，其可能原因為大環(huán)內(nèi)酯類藥物具免疫調(diào)節(jié)功能，可抑制細菌毒性代謝物產(chǎn)生，而非兩類抗菌藥物存在協(xié)同效果。

　　其他格里布爾（Gribble）等前瞻性觀察了哌拉西林單藥或與氨基糖苷類聯(lián)合治療嚴重感染的療效及治療中耐藥菌的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，兩種治療方案的療效相似，但前者耐藥菌的檢出率顯著高于后者（42%對17%，P=0.04）。

　　抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用研究進展

　　拮抗性抗菌作用針對如何聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物以克服細菌耐藥，2007年蔡特（Chait）等報告了一項有趣的研究結(jié)果。環(huán)丙沙星聯(lián)合多西環(huán)素對大腸埃希菌表現(xiàn)為拮抗性抗菌作用，敏感菌株生長顯著，而耐藥菌生長緩慢。這提示拮抗性抗菌藥物聯(lián)合有利于控制細菌耐藥，但上述結(jié)果尚待進一步證實。

　　耐藥突變預防濃度近年來，由于抗菌藥物耐藥突變預防濃度（MPC）被發(fā)現(xiàn)，有學者提出了聯(lián)合用藥以關(guān)閉耐藥突變窗的觀點。

　　細菌自發(fā)耐藥突變率極低，抗菌藥物對耐藥菌的選擇主要因其濃度處于選擇突變窗。處于該濃度范圍的抗菌藥物可殺滅所有非突變敏感菌，而對耐藥突變菌無效。抗菌藥物在耐藥選擇窗中所處時間越長，選擇耐藥菌的機會越大。

　　理論上，聯(lián)合用藥可顯著降低細菌耐藥選擇的概率，提高藥物濃度或聯(lián)合用藥可避免抗菌藥物對耐藥菌的選擇。但目前尚無利用耐藥選擇窗指導聯(lián)合用藥的臨床研究報告。

　　聯(lián)合抗真菌除上述相關(guān)研究外，亦有諸多聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥物治療侵襲性真菌感染的研究報告，但研究結(jié)果差別較大。

　　真菌感染診斷較困難，缺乏評價治療效果的客觀標準，抗真菌藥物的體內(nèi)外抗菌活性差別大、價格昂貴及安全性等因素都制約了抗真菌藥物臨床應(yīng)用研究的進展。