本病發(fā)病機(jī)理未完全闡明，近年研究雖有進(jìn)展，但目前仍然是以多種學(xué)說或假說從不同角度來闡述。

（一）脂質(zhì)浸潤學(xué)說 認(rèn)為本病的九一與脂質(zhì)代謝失常密切相關(guān)，其本質(zhì)是動脈壁對從血漿侵入的脂質(zhì)的反應(yīng)。本病的主要病理變化是動脈壁出現(xiàn)樓板樣斑塊，而膽固醇和膽固醇酯則是構(gòu)成粥樣斑塊的主要成分。雖然動脈壁也能合成膽固醇和其他脂質(zhì)，但近年來對動脈壁和內(nèi)皮細(xì)胞的生理和病理研究以及對粥樣硬化病變的組織化學(xué)和免疫化學(xué)檢查的結(jié)果，證實(shí)粥樣斑塊中的脂質(zhì)主要來自血漿。血漿中的膽固醇、甘油三酯和磷脂等是與載脂蛋白結(jié)合成脂蛋白而溶解、運(yùn)轉(zhuǎn)的。ldl含膽固醇和膽固醇酯最多，vldl含甘油三酯最多，hdl含蛋白最多，血漿中增高的脂質(zhì)即以ldl和vldl或經(jīng)動脈內(nèi)膜表面脂蛋白脂酶的作用而分解成殘片的形式從下述途徑侵入動脈壁：①內(nèi)皮細(xì)胞直接吞飲；②透過內(nèi)皮細(xì)胞間隙；③經(jīng)由內(nèi)皮細(xì)胞的ldl受體；④通過受損后通透性增加的內(nèi)皮細(xì)胞；⑤通過因內(nèi)皮細(xì)胞缺失而直接暴露在血流的內(nèi)膜下組織。脂蛋白進(jìn)到中膜后，堆積在平滑肌細(xì)胞間、膠原和彈力纖維上，引起平滑肌細(xì)胞增生，平滑肌細(xì)胞和來自血液的單核細(xì)胞吞噬大量脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞；脂蛋白又降解而釋出膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯和其他脂質(zhì)，ldl還與動脈壁的蛋白多糖結(jié)合產(chǎn)生不溶性沉淀，都能刺激纖維組織增生。所有這些合在一起就形成粥樣斑塊。

脂蛋白中的hdl可將膽固醇送到肝臟分解、抑制細(xì)胞攝入ldl和抑制平滑肌細(xì)胞的增生，因而被認(rèn)為有抗動脈粥樣硬化的作用。脂質(zhì)經(jīng)過氧化作用而產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物，有細(xì)胞毒性，損傷細(xì)胞膜，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成。

（二）血栓形成和血小板聚集學(xué)說 前者認(rèn)為本病開始于局部凝血機(jī)制亢進(jìn)，動脈內(nèi)膜表面血栓形成，以后血栓被增生的內(nèi)皮細(xì)胞所覆蓋而并入動脈壁，血栓中的血小板和白細(xì)胞崩解而釋出脂質(zhì)和其他活性物質(zhì)，逐漸形成粥樣斑塊。后者認(rèn)為本病開始于動脈內(nèi)膜損傷，血小板活化因子（paf）增多，血小板在該處粘附繼而聚集，隨后發(fā)生纖維蛋白沉積，形成微血栓。血小板聚集后釋出一些活性物質(zhì)。其中血栓烷a2（thromboxane a2，txa2）能對抗血管壁合成的前列環(huán)素（prostacycline，pgi2）所具有的使血小板解聚和血管擴(kuò)張的作用，而促進(jìn)血小板進(jìn)一步聚集和血管收縮；血小板源生長因子（platelet derived growth factor）可刺激平滑肌的細(xì)胞增生、收縮并向內(nèi)膜游移；5-羥色胺和纖維母細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor）可刺激纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增生，腎上腺素和二磷酸腺苷可促使血小板進(jìn)一步聚集：第ⅷ因子使血小板進(jìn)一步粘附；血小板第4因子（platelet factor4）可使血管收縮；纖溶酶原激活劑抑制物（pai）使血栓的溶解受到抑制。這些物質(zhì)使內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷，從而導(dǎo)致ldl、纖維蛋白原進(jìn)入內(nèi)膜和內(nèi)膜下；使單核細(xì)胞聚集于內(nèi)膜，發(fā)展成為泡沫細(xì)胞；使平滑肌細(xì)胞增生，移入內(nèi)膜，吞噬脂質(zhì)；并使內(nèi)皮細(xì)胞增殖。都有利于粥樣硬化的形成。

（三）損傷反應(yīng)學(xué)說 認(rèn)為粥樣斑塊的形成是動脈對內(nèi)膜損傷的反應(yīng)。動脈內(nèi)膜損傷可表現(xiàn)為內(nèi)膜功能紊亂如內(nèi)膜滲透過增加，表面容易形成血栓。也可表現(xiàn)為內(nèi)膜的完整性受到破壞。長期高脂血癥，由于血壓增高、動脈分支的特定角度和走向、血管局部狹窄等引起的血流動力學(xué)改變所產(chǎn)生的湍流、剪切應(yīng)力，以及由于糖尿病、吸煙、細(xì)菌、病毒、毒素、免疫性因子和血管活性物質(zhì)如兒茶酚胺、5-羥色胺、組織胺、激肽、內(nèi)皮素、血管緊張素等的長期反復(fù)作用；都足以損傷內(nèi)膜或引起功能變化，有利于脂質(zhì)的沉積和血小板的粘附和聚集，而形成粥樣硬化。

（四）單克隆學(xué)說 亦即單元性繁殖學(xué)說。認(rèn)為動脈粥樣硬化的每一個(gè)病灶都來源于一個(gè)單一平滑肌細(xì)胞的增殖，這個(gè)細(xì)胞是以后增生成許多細(xì)胞的始祖。在一些因子如血小板源生長因子、內(nèi)皮細(xì)胞源生長因子、單核細(xì)胞源生長因子、ldl，可能還有病毒的作用下不斷增殖并吞噬脂質(zhì)，因而類似于良性腫瘤，并形成動脈粥樣硬化。雖然通過葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（g6pd）同工酶的測定，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)病變動脈壁纖維斑塊中只含有一種g6pd同工酶，顯示纖維斑塊的單克隆特性。但也有認(rèn)為病變的單酶表現(xiàn)型并不一定意味著此病變的起源是克隆性的，也有可能來源于含有同一同工酶的多個(gè)細(xì)胞，然而由于不斷重復(fù)的細(xì)胞死亡和生長，使測定結(jié)果顯示單酶表現(xiàn)型。事實(shí)上將粥樣斑塊內(nèi)的平滑肌細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，還未顯示出這些細(xì)胞會像腫瘤一樣無限增殖。

（五）其他 與發(fā)病有關(guān)的其他機(jī)理尚有神經(jīng)、內(nèi)分泌的變化，動脈壁基質(zhì)內(nèi)酸性蛋白多糖質(zhì)和量的改變（硫酸皮膚素增多，而硫酸軟骨素a和c減少），動脈壁酶活性的降低等。這些情況可通過影響血管運(yùn)動、脂質(zhì)代謝、血管壁的合成代謝等而有利于粥樣硬化病變的形成。