概況

【通用名稱】

磷酸奧司他韋膠囊

【英文名稱】

Oseltamivir Capsules

【商品名稱】

達(dá)菲® Tamiflu

【成份】

本品主要成分及其化學(xué)名為：磷酸奧司他韋

化學(xué)名為：（3R，4R，5S）-4-乙酰胺-5-胺基-3（1-丙氧乙酯）-1-環(huán)己烯-1羧酸乙酯磷酸鹽

其結(jié)構(gòu)式為：（圖另...）

分子式：C16H28N2O4·H3PO4

分子量：410.4

【性狀】

本品為灰白色和淺黃色雙色膠囊，內(nèi)容物為白色至黃白色粉末。

藥理毒理

磷酸奧司他韋是其活性代謝產(chǎn)物的藥物前體，其活性代謝產(chǎn)物是強(qiáng)效的選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。病毒神經(jīng)氨酸酶活性對新形成的病毒顆粒從被感染細(xì)胞的釋放和感染性病毒在人體內(nèi)進(jìn)一步傳播是關(guān)鍵的。

藥物的活性代謝產(chǎn)物抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶。體外在很低的毫微克分子濃度即有抑制效應(yīng)。在體外觀察到活性代謝產(chǎn)物抑制流感病毒生長，在體內(nèi)也觀察到其抑制流感病毒的復(fù)制和致病性。

本品通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。

在III期臨床試驗(yàn)中，病人從出現(xiàn)臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過60小時(shí)。這種治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續(xù)的時(shí)間，最多時(shí)減少45小時(shí)。與安慰劑對照，確診為流行性感冒的病人服用磷酸奧司他韋可使疾病的嚴(yán)重程度減輕大約40%。更重要的是，磷酸奧司他韋減少那些與抗生素治療流感受相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。這些并發(fā)癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。

對自然獲得的和實(shí)驗(yàn)室獲得的流行感冒進(jìn)行的研究顯示：應(yīng)用磷酸奧司他韋并沒有損害人類對感染的正常的抗體反應(yīng)。受試者對流感滅活疫苗的抗體反應(yīng)并沒有受磷酸奧司他韋的影響。

對病毒耐藥的可能性給予了深入的研究。在臨床分離株中，病毒耐藥性的發(fā)生率取決于亞型，大約為2%。耐藥病毒的攜帶者可以象正常情況一樣清除病毒，臨床上并沒有趨于惡化的跡象。耐藥基因型無優(yōu)勢可言，并且對人的感染性降低。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收

口服給藥后，奧司他韋很容易被胃腸道吸收，大部分被肝、腸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。至少75%的口服劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式進(jìn)入體循環(huán)。同活性代謝物相比，藥物前體的暴露小于5%。藥物前體和其代謝產(chǎn)物的血漿濃度與服用劑量成比例，并且不受進(jìn)食影響。（見用法用量）

分布

活性代謝產(chǎn)物的平均分布容積（V ss ）在人體中大約是23升。

對白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性部分可以到達(dá)所有被流感病毒侵犯的靶組織。研究顯示在口服給予磷酸奧司他韋后，其活性代謝產(chǎn)物在肺、氣管、支氣管肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳這些部位都有積聚。

活性代性產(chǎn)物與人血漿蛋白的結(jié)合可以忽略不計(jì)（大約3%）。

代謝

磷酸奧司他韋大部分被位于肝臟和腸道的酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。磷酸奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物都不是主要細(xì)胞色素同工酶的底物或抑制劑。所以不大可能因?yàn)閷@些酶的競爭抑制而引發(fā)藥物間相互作用。（見藥物相互作用）消除

吸收的奧司他韋主要（>90%）通過轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物而清除?；钚源x產(chǎn)物不再被進(jìn)一步代謝，而是由尿排泄。在大多數(shù)受試者，活性代謝產(chǎn)物的達(dá)峰血漿濃度以半衰期6~10小時(shí)降低。超過99%的活性代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。腎臟的清除率（18.8L/h）超過腎小球?yàn)V過率（7.5L/h ），表明除了腎小球?yàn)V過外，還有腎小管排泄這一途徑。口服經(jīng)放射性物質(zhì)標(biāo)記過的藥物后，只有不超過20%的劑量由糞便排泄。

特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)

腎功能不全患者

對不同程度的腎功能不全患者給予100mg磷酸奧司他韋，每日兩次，服用五天，顯示活性代謝產(chǎn)物水平與降低腎功能成反比。對肌酐清除率小于30ml/min的患者建議做劑量調(diào)整。目前沒有研究數(shù)據(jù)指導(dǎo)腎功能衰竭患者的用藥（肌酐清除小于10ml/nin），所以對該人群用藥時(shí)要慎重（見注意事項(xiàng)和特殊劑量指導(dǎo)）。

肝功能不全患者

口服磷酸奧司他韋后。肝功能不全患者并沒有象預(yù)期那樣體內(nèi)奧司他韋水平增高或其活性代謝產(chǎn)物水平降低。（見特殊劑量指導(dǎo)）

老年人

給予相同劑量的磷酸奧司他韋，同年輕人相比，老年人（年齡在65—78歲之間）的穩(wěn)態(tài)代謝物水平比年輕人高25~35%，而兩個(gè)人群藥物半衰期很相似?？紤]到藥物暴露量和耐受力，老年人不必調(diào)整劑量。（見特殊劑量指導(dǎo)）

兒童

對一小組5~18歲兒童給予單劑2mg/kg的粉末劑，口服建立藥代曲線，數(shù)據(jù)顯示兒童年齡越小，對藥物前體和其活性代謝產(chǎn)物的清除越快，人體對每mg/kg計(jì)量單位的承受越少。比如給予5-8歲兒童2mg/kg的劑量，若要達(dá)到可比性。即相當(dāng)于要給予成年人單劑75mg奧司他韋（大約為1mg/kg）。年齡相差越小，兒童與成年人對每一單位mg/kg劑量的代謝差別越小。比如大于12歲的兒童與成年人在藥代動(dòng)力學(xué)方面就已經(jīng)很相似了。