偏頭痛是內(nèi)科門(mén)診常見(jiàn)病、多發(fā)病之一。其發(fā)病機(jī)制不是十分清楚，現(xiàn)將其研究綜述如下。

　　一、血管學(xué)說(shuō)

　　以科學(xué)方法研究偏頭痛發(fā)病機(jī)制始于20世紀(jì)30年代的Wolff.他提出的血管學(xué)說(shuō)歷經(jīng)數(shù)十年不衰，廣被眾多學(xué)者所接受。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為偏頭痛是顱內(nèi)血管收縮（先兆期），繼以顱外血管擴(kuò)張（頭痛期）引起的血管原發(fā)性變化。

　　最近幾年廣泛應(yīng)用的腦局部血流量（rCBF）測(cè)定有助于血管源學(xué)說(shuō)的研究，但目前的數(shù)據(jù)仍是模棱兩可和相互矛盾的。一組測(cè)試結(jié)果顯示：偏頭痛先兆期腦血流量下降，頭痛時(shí)上升，這與Wolff學(xué)說(shuō)相符。而另一組意見(jiàn)認(rèn)為，在先兆型偏頭痛的初始階段，rCBF在大腦后部下降，血流量的降低逐漸擴(kuò)展到同一半球的其他區(qū)域，先兆過(guò)后的頭痛開(kāi)始階段，rCBF也表現(xiàn)為低灌注，而不是高灌注，無(wú)先兆型偏頭痛并無(wú)rCBF的改變。這與血管源學(xué)說(shuō)相矛盾。

　　1990年，Olsen進(jìn)一步發(fā)展了血管源學(xué)說(shuō)，他提出了先兆型和無(wú)先兆型偏頭痛是血管痙攣程度不同的同一疾病。先兆用血管源學(xué)說(shuō)可這樣解釋?zhuān)焊鞣N神經(jīng)元對(duì)缺血的敏感性不同，先兆癥的漸進(jìn)出現(xiàn)是由于血流量降低后，越來(lái)越多的神經(jīng)元功能受到影響。視覺(jué)皮質(zhì)的神經(jīng)元對(duì)缺血最敏感，因此，視覺(jué)先兆最先出現(xiàn)，然后再逐漸出現(xiàn)手指發(fā)麻等其他癥狀。但與此同時(shí)，一些學(xué)者對(duì)先兆型和無(wú)先兆型偏頭痛患者在間歇期間和發(fā)作期分別進(jìn)行TCD檢查的結(jié)果顯示，在發(fā)作期，兩型患者呈現(xiàn)截然不同的TCD變化，無(wú)先兆型偏頭痛在血流下降的同時(shí)，波幅增大，血管雜音消失；而先兆型偏頭痛血流速度加快，出現(xiàn)更明顯或新的血管雜音。他們進(jìn)而指出，兩型偏頭痛可能是血管變化基礎(chǔ)上的兩種不同綜合征。無(wú)先兆型偏頭痛發(fā)作時(shí)血管擴(kuò)張，而先兆型偏頭痛發(fā)作時(shí)血管收縮。

　　二、神經(jīng)學(xué)說(shuō)

　　認(rèn)為偏頭痛的發(fā)生是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂引起，而血管變化是繼發(fā)的。理由是約25%患者有前驅(qū)癥狀，表現(xiàn)為情緒、食欲及睡眠等改變，提示下丘腦有輕度障礙；偏頭痛患者易出現(xiàn)冷刺激頭痛，且發(fā)生疼痛的部位往往與偏頭痛發(fā)作時(shí)的部位相一致；同時(shí)也易于出現(xiàn)刀割樣頭痛，提示偏頭痛患者疼痛控制系統(tǒng)有缺陷。有先兆期偏頭痛患者，發(fā)作時(shí)其先兆始于此，逐漸擴(kuò)散至上肢，以后波及下肢，其擴(kuò)散速度十分緩慢，難以用大腦中動(dòng)脈收縮所致解釋?zhuān)J(rèn)為是神經(jīng)抑制性擴(kuò)散；偏頭痛發(fā)作時(shí)可伴眾多自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如心率加快、呼吸增快、胃腸道功能紊亂等；偏頭痛患者發(fā)作時(shí)還伴血及腦脊液中眾多神經(jīng)介質(zhì)紊亂。醫(yī)學(xué)`教育網(wǎng)搜集整理我們實(shí)驗(yàn)室也發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作期不僅血漿多巴胺-羥化酶增高，肽類(lèi)物質(zhì)中血管活性腸多肽（VIP）、胰多肽（PP）、SP、內(nèi)皮素也增高，還發(fā)現(xiàn)患者血漿及腦脊液中強(qiáng)啡肽A1-13及內(nèi)啡肽含量降低，并且還發(fā)現(xiàn)不論發(fā)作期或間歇期紅細(xì)胞中乙酰膽堿酯酶活性增高。有人還發(fā)現(xiàn)慢性無(wú)先兆期的偏頭痛患者腦脊液中內(nèi)啡肽含量降低，內(nèi)啡肽含量上升，雖其上升未呈顯著性，但內(nèi)啡肽／內(nèi)啡肽的比值下降達(dá)顯著性，由于內(nèi)啡肽不具鎮(zhèn)痛作用，且能拮抗內(nèi)啡肽，提示內(nèi)啡肽可作為“偽介質(zhì)”引起偏頭痛患者鎮(zhèn)痛系統(tǒng)質(zhì)量下降。但由于作用于血管的藥物也確能緩解頭痛，為此要用神經(jīng)學(xué)說(shuō)替代血管學(xué)說(shuō)也屬困難。

　　三、三叉神經(jīng)血管假設(shè)

　　這種三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說(shuō)近來(lái)倍受青睞。由于該學(xué)說(shuō)將神經(jīng)、血管與神經(jīng)介質(zhì)三者結(jié)合起來(lái)，并統(tǒng)一于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中，比較能解釋一些偏頭痛的臨床表現(xiàn)。這種假設(shè)認(rèn)為：腦干接受來(lái)自皮質(zhì)（如情緒、緊張等）、丘腦（如噪聲、強(qiáng)光等）、下丘腦（如內(nèi)環(huán)境、生物鐘變化等）的刺激，背中縫核（以5-HT為神經(jīng)介質(zhì)）及藍(lán)斑（以NE為神經(jīng)介質(zhì)）發(fā)出纖維通過(guò)前腦內(nèi)縱束，分布至下丘腦、背丘腦以及彌散性地投射至大腦皮質(zhì)，通過(guò)這些直接通道，藍(lán)斑發(fā)出的沖動(dòng)可使同側(cè)皮質(zhì)微循環(huán)收縮，血流量減少。刺激背中縫核、藍(lán)斑或三叉神經(jīng)可引起顱外血管擴(kuò)張，這是通過(guò)間接通道，即通過(guò)與面神經(jīng)的副交感神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)引起“三叉血管反射”；背中縫核通過(guò)同樣的間接通道可使頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)擴(kuò)張。刺激藍(lán)斑可使腎上腺釋出NE，這是通過(guò)藍(lán)斑投射，即藍(lán)斑與脊髓胞段中間外側(cè)核的聯(lián)系。NE釋出的血小板釋放因子引起血小板釋放反應(yīng)，釋出的游離5-HT可增加血管受體的敏感性，從而加強(qiáng)了來(lái)自三叉神經(jīng)之傳入沖動(dòng)，當(dāng)血管擴(kuò)張時(shí)產(chǎn)生疼痛。還發(fā)現(xiàn)刺激三叉神經(jīng)節(jié)或矢狀竇可使貓額葉及頂葉的局部腦血流量增加，也發(fā)現(xiàn)大腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)發(fā)出纖維至大中縫核及大細(xì)胞網(wǎng)狀核，為內(nèi)源性疼痛控制系統(tǒng)的一部分，當(dāng)它受到刺激、激活進(jìn)而可阻斷源自大腦中動(dòng)脈、上矢狀竇以及顳淺動(dòng)脈傳入的疼痛沖動(dòng)。

　　根據(jù)此學(xué)說(shuō)，偏頭痛的發(fā)生是由于某種原因激活了腦血管周?chē)娜嫔窠?jīng)末梢，三叉神經(jīng)周?chē)芾w維釋放血管活性肽，使腦膜血管過(guò)度擴(kuò)張，血漿蛋白滲出，肥大細(xì)胞釋放組胺，引起硬膜和其他三叉神經(jīng)分布組織發(fā)生神經(jīng)源性炎癥，這種傷害性刺激沿著三叉神經(jīng)傳入纖維傳至三叉神經(jīng)核尾部，沖動(dòng)達(dá)到延腦化學(xué)感受區(qū)，引起惡心、嘔吐；傳入下丘腦，出現(xiàn)畏光癥狀，傳入大腦皮質(zhì)產(chǎn)生痛覺(jué)。這種假設(shè)雖可較多地解釋一些臨床癥狀以及與一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相一致，也可為一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)也作用于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的藥物治療偏頭痛提供了合理解釋?zhuān)枪P者在實(shí)驗(yàn)室還發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者血小板之超微結(jié)構(gòu)，在有先兆和無(wú)先兆期偏頭痛患者有所不同，而且在發(fā)作期和間歇期也不同。因此該學(xué)說(shuō)也不能完美地解釋偏頭痛的發(fā)病機(jī)制。

　　四、神經(jīng)源性炎癥與偏頭痛

　　已知CGRP具有強(qiáng)烈的擴(kuò)血管作用。供應(yīng)腦循環(huán)的CGRP神經(jīng)纖維主要源自三叉神經(jīng)節(jié)及背脊神經(jīng)節(jié)。CGRP有兩種亞型即a和b型。周?chē)艿膬?nèi)皮層及中層中有CGRP受體。Janson等研究了CGRP對(duì)收縮血管的擴(kuò)張作用，發(fā)現(xiàn)人CGRP可使人腦動(dòng)脈中環(huán)磷腺苷（cAMP）合成增加，以及發(fā)現(xiàn)CGRP受體拮抗劑選擇性地作用于CGRP，而不影響CGRP受體。硬腦膜屬于疼痛組織，其供應(yīng)血管的神經(jīng)纖維源自三叉神經(jīng)纖維。刺激三叉神經(jīng)周?chē)芾w維可釋放血管活性肽，引起硬腦膜及其所供應(yīng)組織的神經(jīng)源性炎癥（NI）。由于近年發(fā)現(xiàn)雙氫麥角胺及舒馬曲坦（Sumatriptan）可選擇性阻斷硬腦膜的NI，從而引起人們對(duì)NI與血管性頭痛間的關(guān)系發(fā)生興趣。曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)大鼠硬腦膜血管及兔軟腦膜血管有

　　大量肥大細(xì)胞，后者富含5-HT，并與肽類(lèi)神經(jīng)末梢纖維密切接觸，研究發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞在NI中起一定的作用。由于NI的主要表現(xiàn)為血漿蛋白滲出及血管擴(kuò)張，而電刺激感覺(jué)神經(jīng)可導(dǎo)致其分布組織的NI.筆者在實(shí)驗(yàn)室以放射性核素示蹤法進(jìn)行電刺激三叉神經(jīng)節(jié)對(duì)三叉神經(jīng)分布區(qū)血管通透性影響的研究，發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)節(jié)對(duì)腦組織的血管通透性無(wú)明顯影響，但其他各組織的血管通透性增高見(jiàn)于刺激側(cè)。至于偏頭痛是否僅由于NI引起尚難肯定，也可能是果而非因。

　　五、擴(kuò)散性抑制（CSD）假說(shuō)

　　Leao（1944年）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中用皮質(zhì)腦電圖首先觀察到皮質(zhì)受到有害刺激后出現(xiàn)枕部腦電活動(dòng)低落，并以大約3mm/min的速度緩慢向前擴(kuò)展，稱(chēng)之為CSD.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明CSD發(fā)生之初神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞去極化，開(kāi)始突然出現(xiàn)數(shù)秒鐘的高幅棘波活動(dòng)，隨后神經(jīng)細(xì)胞呈靜息狀態(tài)并持續(xù)數(shù)分鐘。許多學(xué)者認(rèn)為大腦皮質(zhì)突然興奮后出現(xiàn)短暫的抑制可能是偏頭痛發(fā)作中先兆或神經(jīng)功能障礙發(fā)生的基礎(chǔ)。偏頭痛的先兆多表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的不成形的閃光，偶爾為五彩斑斕的亮點(diǎn)或耀眼炫目的曲折光線(xiàn)，這些發(fā)光明亮的幻覺(jué)（刺激癥狀）可能與神經(jīng)元去極化有關(guān)，隨后在相應(yīng)的視野內(nèi)形成暗點(diǎn)、偏盲、單眼盲或黑矇（抑制癥狀）可能與神經(jīng)元抑制有關(guān)。

　　CSD產(chǎn)生的確切機(jī)制尚不完全清楚。在海馬切片上通過(guò)藜蘆定（Veratridine）阻滯鈉通道的靜息狀態(tài)，引起細(xì)胞內(nèi)鈉水平顯著增加可致反復(fù)的CSD樣活動(dòng)，提示陽(yáng)離子型通道功能的加強(qiáng)可促進(jìn)病理性CSD樣電位形成?，F(xiàn)已明確家族性偏癱性偏頭痛為鈣通道a1亞單位突變所致，且腦鎂濃度降低均支持此觀點(diǎn)。此外，谷氨酸能系統(tǒng)與CSD形成也有密切關(guān)系。谷氨酸，尤其是NMDA受體的激動(dòng)劑有較強(qiáng)的誘導(dǎo)CSD的功能，而各種競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA可阻止CSD形成。實(shí)際上，在CSD過(guò)程已發(fā)現(xiàn)有大量的谷氨酸及門(mén)冬氨酸釋放，偏頭痛患者血漿及血小板內(nèi)興奮性氨基酸水平增加。因此內(nèi)源性谷氨酸及門(mén)冬氨酸釋放增加及其受體在CSD形成、傳播及其時(shí)程中有重要作用。另外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中成功誘發(fā)CSD取決于組織的易感性和觸發(fā)因素，其中K+在CSD發(fā)生中起關(guān)鍵作用。大腦K+的清除系統(tǒng)主要取決于膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)K+的清除能力，人類(lèi)腦皮質(zhì)中視皮質(zhì)處膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元比率最低，故在此處易出現(xiàn)CSD，這可能是偏頭痛中視覺(jué)先兆最為常見(jiàn)的原因。

　　總之，偏頭痛患者存在的陽(yáng)離子通道受損，谷氨酸代謝異常，鎂缺乏以及線(xiàn)粒體能量代謝障礙等因素均可使皮質(zhì)神經(jīng)元異常興奮，從而有利于神經(jīng)元去極化及CSD形成。目前有許多證據(jù)認(rèn)為偏頭痛患者中樞神經(jīng)元興奮性增加，最近應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)典型偏頭痛患者出現(xiàn)光幻視的閾值低于正常對(duì)照，強(qiáng)烈提示其枕皮質(zhì)神經(jīng)元興奮過(guò)度。在典型偏頭痛發(fā)作間歇期作PET研究，發(fā)現(xiàn)腦的氧耗增加，且服用利血平后腦的葡萄糖代謝增加，也提示其神經(jīng)興奮性增加。CSD逐漸向前擴(kuò)展的機(jī)制可能是這樣的：觸發(fā)因素→去極化→突觸前鈣內(nèi)流、突觸后鈉和鈣內(nèi)流→遞質(zhì)釋放和細(xì)胞外鉀增加→擴(kuò)散至鄰近組織→鄰近神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞去極化。

　　CSD引起頭痛的機(jī)制尚不完全明確。CSD除對(duì)CBF、代謝產(chǎn)生影響外，對(duì)大腦的其他方面有廣泛作用，這可能是其引起頭痛的重要原因。目前研究表明導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、腦干縫際核、藍(lán)斑、脊髓后角等在中樞疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)中有重要作用，極有可能就是頭痛的原發(fā)灶。目前一些研究提示CSD對(duì)某些皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)有廣泛影響，如CSD可減少睡眠活動(dòng)，提示對(duì)起源于丘腦的電活動(dòng)有作用；反復(fù)CSD可致三叉神經(jīng)脊束核c-fos表達(dá)增加，可能是激活三叉神經(jīng)，從而使軟腦膜和硬腦膜血管內(nèi)的三叉神經(jīng)末梢釋放SP、醫(yī)學(xué)`教育網(wǎng)搜集整理神經(jīng)肽激酶A、前列腺素及CGRP等活性肽，作為血管擴(kuò)張及神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)引起頭痛；在約60%的麻醉鼠中發(fā)現(xiàn)CSD可引起藍(lán)斑區(qū)反常的爆發(fā)樣電活動(dòng)，說(shuō)明CSD可增加此腦區(qū)活動(dòng)。CSD對(duì)這些部位的影響可能是引起頭痛及其相關(guān)臨床表現(xiàn)的重要原因。先兆與頭痛發(fā)作之間的潛伏期可能反映CSD從枕葉傳播至疼痛觸發(fā)區(qū)的時(shí)間。其次，CSD可引起與偏頭痛有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已明確CSD可引起NO釋放，而且反復(fù)CSD可導(dǎo)致NO持續(xù)釋放。另外NMDA受體激活也可觸發(fā)NO合成。NO可作用于血管內(nèi)皮強(qiáng)烈擴(kuò)張血管，在神經(jīng)源性炎癥中參與三叉神經(jīng)纖維上血漿蛋白外漏，NO還可轉(zhuǎn)化為羥基并介導(dǎo)組織損害，因而在頭痛發(fā)病機(jī)制中有重要作用。最后，CSD還可產(chǎn)生與痛覺(jué)過(guò)敏及炎癥有關(guān)的基因表達(dá)產(chǎn)物（如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)膠質(zhì)纖維性酸性蛋白、環(huán)氧合酶2等），這也是CSD引起頭痛的重要因素。

　　還可產(chǎn)生與痛覺(jué)過(guò)敏及炎癥有關(guān)的基因表達(dá)產(chǎn)物（如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)膠質(zhì)纖維性酸性蛋白、環(huán)氧合酶2等），這也是CSD引起頭痛的重要因素。